來源： E藥經理人　作者：  LEE　

 

瑞典生物技術公司Oncopeptides 最近的日子不好過。

Oncopeptides 擁有全球首個PDC藥物Pepaxto。Pepaxto是FDA批準的首個抗癌肽偶聯(lián)藥物，于今年2月26日獲得FDA加速批準，與地塞米松聯(lián)用，用于治療復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。該批準是基于關鍵性II期臨床試驗HORIZON的結果。

距離這一批準僅過去8個月，Pepaxto便遭遇了主動撤市。

隨著該藥III期OCEAN研究失敗，結果顯示：在意向性治療患者群體中，總體生存的危險比為1.104，可能會增加死亡風險。在與FDA進行互動和對話后，Oncopeptides 宣布決定撤回美國市場上市的Pepaxto。

在遭遇臨床研究失敗與藥品撤市后，Oncopeptides 透露，公司將關閉其在美國和歐洲的業(yè)務部門，并回歸以研發(fā)為重點的戰(zhàn)略。消息一出，Oncopeptides 當日股價收盤暴跌77%。

01 退市風波

其實在今年7月，F(xiàn)DA就曾針對Pepaxto發(fā)出過安全性警告。警告中稱Pepaxto的III期臨床試驗（OCEAN,Study OP-103）結果分析顯示，Pepaxto聯(lián)合地塞米松治療復發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）增加死亡風險。FDA曾建議醫(yī)療人員應回顧分析患者服用Pepaxto后疾病進展情況，進而與患者商議更換其他治療方案繼續(xù)治療的風險。同時，服用Pepaxto的患者應與主治醫(yī)生探討服用Pepaxto的風險與獲益情況。

FDA是基于關鍵性II期臨床試驗（HORIZON）結果，加速批準Pepaxto聯(lián)合地塞米松治療復發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者，這些患者先前已接受了至少四項先前療法，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節(jié)劑、靶向CD38的單克隆抗體。

作為加速上市審批的要求，Oncopeptides需執(zhí)行上市后III期臨床試驗（OCEAN）。

在今年5月Oncopeptides公布的Pepaxto聯(lián)合地塞米松與泊馬度胺聯(lián)合地塞米松治療復發(fā)難治性MM患者的頭對頭III期臨床試驗（OCEAN）的初步結果顯示，Pepaxto聯(lián)合地塞米松改善了患者的PFS和ORR。

但是今年7月再次更新結果時，顯示泊馬度胺聯(lián)用地塞米松對照組的OS數據更好。因此FDA要求暫停OCEAN及Pepaxto其他臨床試驗患者招募。

暫停臨床試驗的同時，F(xiàn)DA也指出將繼續(xù)評估OCEAN試驗結果并召開公開會議，以討論相關安全性問題及是否撤回Pepaxto上市許可。

顯然Oncopeptides與FDA溝通后，選擇將Pepaxto撤出美國市場。對于目前正在接受Pepaxto治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，Oncopeptides表示將與FDA合作，繼續(xù)為這些患者提供該藥物。

在美國的撤市或許將對Pepaxto在歐洲的上市申請帶來影響。今年4月，Oncopeptides曾向EMA提交了要求有條件地批準Pepaxto在歐盟上市的新藥申請。此前Oncopeptides表示還在等待EMA的審批中，經過在美撤市風波后，EMA是否還會如期完成審批？還是會駁回或延期審查值得關注。

PDC（Peptide-Drug Conjugate），即多肽偶聯(lián)藥物，由連接子（linker）、歸巢肽（homing peptide）以及具有細胞毒性的有效載荷（payload）構成，歸巢肽可以特異性靶向腫瘤細胞表面過表達的蛋白受體從而傳遞細胞毒素誘導腫瘤細胞凋亡。

目前全球已上市2款PDC藥物，此次遭遇撤市的Oncopeptides 公司的Pepaxto是一種靶向氨肽酶的抗癌肽偶聯(lián)藥(PDC)，可將烷化劑與靶向氨肽酶的多肽偶聯(lián)在一起。

另一款藥物來自諾華子公司Advanced Accelerator Applications S.A開發(fā)的Lutathera，是全球首款肽受體放射性核素治療(PRRT)藥物。Lutathera是一款lutetium Lu 177標記的生長抑素類似物肽，通過與一種稱為生長激素抑制素受體的細胞結合而起作用，該生長抑素受體可能存在于某些腫瘤上。

Lutathera目前已在美國和歐洲獲得批準，治療生長抑素受體陽性的胃腸胰腺神經內分泌腫瘤（GEP-NETs），包括成人患者的前腸、中腸及后腸NETs。同時，F(xiàn)DA與EMA也授予了Lutathera孤兒藥的地位。

02 ADC后又一潛力賽道

相比ADC藥物，PDC藥物具有分子量小、腫瘤穿透性強、免疫原性低、可大規(guī)模合成、生產成本較低、相對較好的藥代動力學等優(yōu)點，成為繼小分子靶向藥、單克隆抗體、 ADC之后的下一代靶向抗腫瘤藥。

這些優(yōu)勢也讓PDC被認為是ADC之后最有希望取得治療突破的偶聯(lián)藥物。

當前，PDC領域正在吸引越來越多制藥公司的關注。在這之中不乏諾華、阿斯利康、羅氏在內的跨國大型制藥公司的身影。同樣的，這一賽道中也有盛諾基醫(yī)藥、主流生物、同宜醫(yī)藥、泰爾康生物等來自中國的生物制藥公司。

目前PDC的在研產品以海外公司為主，研發(fā)進展較快的公司包括Oncopeptipes、Bicycle Therapeutics、Cybrexa Therapeutics等。

雖然遭遇了研究失敗，但Oncopeptides依然表示將會繼續(xù)開發(fā)公司專有的PDC平臺，其中包括OPD5和OPDC3 在內的下一代候選藥物。

Bicycle Therapeutics公司則有三款PDC在研產品，分別是BT1718、BT5528 和BT8009，從官網披露信息來看，這三款藥物正處在臨床I/II期階段。值得注意的是，Bicycle Therapeutics對于PDC技術的改良處于全球領先地位。據了解，為了提高多肽穩(wěn)定性，獨創(chuàng)地將多肽偶聯(lián)藥物中的多肽設計成Bicycle，將肽限制在剛性構象中。Bicycle的分子量在1.5~2KDa，具有良好的組織滲透率和腎臟清除率、高度親和力和選擇性的優(yōu)點，較大的分子足跡可使得蛋白間的相互作用具有靶向性，結合了生物藥的藥理學和小分子藥物的藥動學的優(yōu)勢，沒有免疫原性。

從國內來看，盛諾基醫(yī)藥是國內進展較快的PDC企業(yè)，與加拿大公司Angiochem合作開發(fā)的SNG1005正在國內開展III期臨床試驗，在已完成的II期治療乳腺癌腦軟膜轉移癌和復發(fā)性乳腺癌腦實質轉移癌中，顯示出積極的臨床治療效果。其中在對乳腺癌腦轉移患者顱內和顱外的治療中，SNG1005的臨床獲益率分別達到了77%和86%。

同宜醫(yī)藥則憑借核心技術平臺BESTTM，開發(fā)了一系列抗腫瘤偶聯(lián)藥物，其中PDC藥物CBP-1008進展較快，正在進行I期臨床試驗；主流生物和泰爾康生物的在研PDC藥物尚處于臨床前研發(fā)階段。

同為偶聯(lián)藥物，ADC藥物受到市場的火熱追捧，技術迭代也取得了長足的進步。從藥物的構成和開發(fā)技術來看，已上市 ADC 藥物可以分為三代。第一代ADC有效載荷毒性不夠強，且結構不夠穩(wěn)定毒素較易脫落，導致治療窗口較小，大多以失敗告終。而伴隨抗體的發(fā)展，第二代ADC基本采用人源化單抗，并且使用更有效的細胞毒藥物，免疫原性的降低和藥效的提升使得藥物的治療窗口和效果相比第一代改善。而第三代ADC藥物主要的技術突破是定點偶聯(lián)技術的發(fā)展，提升了抗體偶聯(lián)比（DAR）均一性，進一步降低毒副作用并增強療效，治療窗口持續(xù)提升。同時，抗體優(yōu)化和新型小分子也加強了藥物的特異性和治療效果，并對抗原水平表達較低的細胞具有結合活性。

目前全球已上市的12款ADC藥物中，3款第三代ADC藥物Polivy、Enhertu和Padcev在2020年均實現(xiàn)快速放量，分別實現(xiàn)收入1.69、3.91和2.24億美元，在相應治療領域，ADC藥物的療效相比現(xiàn)有治療手段有提升顯著，同時填補了部分空白適應癥，為患者帶來新的治療選擇。而上市較早的第二代 ADC藥物Adcetris和Kadcyla面對生物類似藥和技術迭代的競爭，增速呈現(xiàn)放緩的趨勢。

有觀點認為，ADC藥物的技術積累讓PDC甚至FDC等“XDC”藥物研發(fā)可以不再“從零開始”，隨著技術的不斷突破，PDC正在成長為新興的潛力賽道。同時，也有觀點認為，面對如今已經扎堆的ADC賽道，PDC或許會成為更多偶聯(lián)藥物研發(fā)企業(yè)的下一站。

部分內容及數據參考：平安證券研究所《中國創(chuàng)新藥研發(fā)，從模仿轉型創(chuàng)新之路：ADC藥物篇》