來源： 藥渡　2021-12-03A-A+

 

近年來，全球銷售額前10的品種中，生物藥完全碾壓小分子，如修美樂已是多年的藥王，而火熱的PD-1單抗“K藥”更是快速成長。且無論是藥物研發(fā)，還是臨床療效，大分子生物藥都在展現(xiàn)著優(yōu)勢，小分子已很難突破大分子而先行占領(lǐng)市場。那么，我們常說的生物藥，到底都有哪些？他們都處于怎樣的狀態(tài)？

本文將詳細(xì)介紹注冊申報常見的5大類生物技術(shù)藥物，并盡可能的給出代表性藥品的市場信息，且在后續(xù)還會繼續(xù)介紹生物技術(shù)藥物的注冊申報相關(guān)內(nèi)容。

Q:什么是生物技術(shù)藥物？

A:

所謂生物技術(shù)藥物，是指利用生物體、生物組織、細(xì)胞及其成分，綜合應(yīng)用化學(xué)、生物學(xué)和醫(yī)藥學(xué)各學(xué)科原理和技術(shù)方法制得的用于預(yù)防、診斷、治療和康復(fù)保健的制品；而這里特指采用DNA重組技術(shù)或其他創(chuàng)新生物技術(shù)生產(chǎn)的治療藥物，如細(xì)胞因子、纖溶酶原激活劑、重組血漿因子、生長因子、融合蛋白、受體、疫苗和單抗、干細(xì)胞治療技術(shù)等。

自1982年第一個重組藥物人胰島素上市以來，生物技術(shù)藥物在不斷的創(chuàng)新中迅猛發(fā)展，為制藥工業(yè)帶來了革命性的變化。目前生物技術(shù)可以分為以下幾大類：基因工程藥物、治療性單克隆抗體藥物、基因治療和核酸藥物、細(xì)胞與組織工程產(chǎn)品、基因工程疫苗等。

以下將分別介紹這5大類別生物技術(shù)藥物，并盡可能的給出代表藥物的市場信息。

01 基因工程藥物 重組細(xì)胞因子

細(xì)胞因子，是由細(xì)胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白質(zhì)的統(tǒng)稱。細(xì)胞因子具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生理功能、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、參與免疫應(yīng)答和組織修復(fù)等多種生物學(xué)效應(yīng)。目前發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子有幾十種。

細(xì)胞因子用于臨床治療疾病的研究從20世紀(jì)80年代開始，1986年α干擾素第一個在美國用于臨床，目前有：白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-11、干擾素α2a、干擾素α2b、干擾素α1b、β干擾素、γ干擾素、ω干擾素、集成干擾素、腫瘤壞死因子α、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素、表皮生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、神經(jīng)生長因子等十余種基因工程細(xì)胞因子類藥物于全球上市。

另外，還有睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、肝細(xì)胞再生增前因子、腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體、血小板生成素、干細(xì)胞因子、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α等重組細(xì)胞因子正處于不同臨床研究階段，且部分已有成果。

研發(fā)/市場情況舉例。1）干擾素：2018年全球市場，拜耳公司的干擾素β-1b銷售額為6.42億美元（2014年時還能達(dá)到10億美元級別），默克公司的干擾素β-1a銷售額為16.97億美元（2014~2018年的年均銷售額可以近20億美元，于干擾素市場較為出色），百健公司的聚乙二醇干擾素β-1a銷售額為4.48億美元（2015~2018年的年均銷售額都是在3~5億美元之間）。而國內(nèi)干擾素生產(chǎn)企業(yè)，主要為三元基因、科興生物、未名生物、安科生物等。2）神經(jīng)生長因子：神經(jīng)生長因子領(lǐng)域，國內(nèi)研制并應(yīng)用于臨床較多的為“注射用鼠神經(jīng)生長因子”，研發(fā)企業(yè)分別為舒泰神（2018年銷售額近5.5億RMB）、山東未名生物（2018年銷售額近5億RMB）。

重組激素與多肽

激素類生物技術(shù)藥物主要分為兩大類，即蛋白類激素藥物和多肽類激素藥物。蛋白類激素藥物主要包括：胰島素及各種人胰島素類似物、生長激素、促卵泡刺激素、促黃體激素、甲狀腺激素等。

多肽類激素藥物主要包括：甲狀旁腺激素及類似肽、促胰島素分泌素、高血糖素及其類似肽、降鈣素及其類似肽、生長抑素及其類似肽、胸腺素、促性腺激素釋放激素及其類似物、縮宮素和加壓素。

研發(fā)/市場情況舉例。1）胰島素，已成為代謝領(lǐng)域極為重要的一類治療藥物，截至目前已上市多種長效、短效、具不同臨床特點(diǎn)的胰島素藥物，如地特胰島素（2018年全球銷售額為16.71億美元，2014~2018年均銷售額＞20億美元）、德谷胰島素（2018年全球銷售額近12億美元）、甘精胰島素（2018年全球銷售額近51.98億美元，2014~2018年均銷售額＞68億美元）。國內(nèi)胰島素供應(yīng)企業(yè)，主要為進(jìn)口，來自諾和諾德、賽諾菲、禮來；而國內(nèi)企業(yè)在胰島素方面有所投入產(chǎn)出的主要為甘李藥業(yè)。

重組酶類

Activasel是第一個經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市的重組酶類藥物，屬腺苷脫氨酶類藥物，用于治療冠狀動脈阻塞性心臟病。重組酶類藥物包括：1）“纖維蛋白選擇性”溶栓藥物，主要有組織性纖溶酶原激活劑及各種突變體、單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑和葡激酶等；“非纖維蛋白選擇性”溶栓藥物，主要有鏈激酶、尿激酶、尿激酶原和甲?；w溶酶原-鏈激酶激活劑復(fù)合物等。2）凝血因子類，如凝血因子VIIa、VIII、IX等。3）其他重組酶類藥物，重組超氧化物歧化酶、尿酸氧化酶、葡萄糖腦苷脂酶以及精氨酸酶等。

研發(fā)/市場情況舉例。1）“纖維/非纖維蛋白選擇性”溶栓藥物的國內(nèi)市場情況，火熱程度略低，如重組葡激酶的國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)主要有通化玉金藥業(yè)、成都地奧九泓制藥廠；重組人尿激酶原的生產(chǎn)企業(yè)主要有上海天士力藥業(yè)。2）而重組人凝血因子VIII研發(fā)公司主要為國外的輝瑞（2018年全球銷售額5.13億美元），重組人凝血因子IX的研發(fā)公司也主要為輝瑞（2018年全球銷售額5.55億美元）

抗體融合蛋白類藥物

利用基因工程技術(shù)構(gòu)建融合蛋白，可生產(chǎn)多種新型的活性分子，主要包括免疫球蛋白融合技術(shù)產(chǎn)品、靶向融合蛋白藥物等。前者包括重組人腫瘤壞死因子受體-Fc融合蛋白、重組人細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原抗體融合蛋白（CTLA4-IgG1）、重組人淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原3-抗體融合蛋白等。

靶向融合蛋白藥物包括細(xì)胞因子融合蛋白和配體毒素融合蛋白等，如重組人干擾素α2a-腫瘤血管特異性結(jié)合多肽NGR融合蛋白、重組人白細(xì)胞介素2-白喉毒素融合蛋白、GM-CSF/IL-3融合蛋白、重組人促黃體激素釋放激素-銅綠假單胞菌外毒素A融合蛋白等。

研發(fā)/市場情況舉例。1）融合蛋白，國內(nèi)對于該領(lǐng)域注冊申報的品種主要有注射用重組腫瘤酶特異性干擾素α-2b Fc融合蛋白（珠海市麗珠單抗生物）、重組人源化PDL1/CTLA-4雙特異性單域抗體Fc融合蛋白注射液（江蘇康寧杰瑞生物）、重組人胰高血糖素樣肽-1類似物-Fc融合蛋白注射液（上海海路生物）、重組人VEGFR-Fc融合蛋白眼用注射液（北京泰德制藥），注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（齊魯制藥），等。

外源重組蛋白藥物

至今批準(zhǔn)上市的只有重組水蛭素，適應(yīng)癥為血栓性疾病。

研發(fā)/市場情況舉例。1）國內(nèi)對于重組水蛭素品種的開發(fā)企業(yè)主要有重慶富進(jìn)生物、軍科院放射所、上海美通生物、重慶多泰制藥、上海復(fù)星生物、廣州銘康生物、山東阿華生物，等。

長效蛋白類藥物

長效蛋白類藥物研發(fā)的著眼點(diǎn)主要是改善其藥動學(xué)性質(zhì)。不同的蛋白有不同的長效修飾策略和手段，可以經(jīng)過基因工程改變或經(jīng)過其他手段進(jìn)行翻譯后修飾，達(dá)到以下目的：1）增大分子量，減少從腎小球的濾過；2）增加穩(wěn)定性，降低免疫原性；3）將肽類轉(zhuǎn)換為非肽類。長效蛋白類藥物如長效胰島素、長效粒細(xì)胞集落刺激因子、聚乙二醇化干擾素等。

研發(fā)/市場情況舉例。和以上品種存在交集，不再贅述。

02 治療性單克隆抗體類藥物

單克隆抗體藥物主要針對各種微生物抗原或人體蛋白質(zhì)，包括鼠單克隆抗體類（如Orthoclone、Zevalin）、嵌合單克隆抗體類（如Erbitux、Remicade、Rituxan、Simulect等）、人源性單克隆抗體類（Avastin、Campath、Herceptin、Humira、Mylotarg、Raptiva、Zenapax等）。

研發(fā)/市場情況：嵌合單克隆抗體類，2018年Erbitux（西妥昔單抗）的全球銷售額為15.98億美元（2014~2018年均銷售額大于18億美元）、Remicade（英夫利昔單抗）的全球銷售額為64.37億美元（2014~2018年均銷售額＞80億美元）、Rituxan（利妥昔單抗）的全球銷售額為52.96億美元（2014~2018年均銷售額＞71億美元）。

人源性單克隆抗體類，2018年Avastin（貝伐珠單抗）的全球銷售額近70億美元（2015~2019年均銷售額≈70億美元）、Herceptin（曲妥珠單抗）的全球銷售額近62.25億美元（2015~2019年均銷售額＞65億美元）、Humira（阿達(dá)木單抗）的全球銷售額近200億美元（多年的“藥王”，不用贅述）。

03 基因治療與核酸類藥物

基因治療是基于修飾活細(xì)胞遺傳物質(zhì)而進(jìn)行的醫(yī)學(xué)干預(yù)。在載體的幫助下，將治療基因?qū)氲桨屑?xì)胞并表達(dá)，而目的蛋白無須經(jīng)分離純化即可在體內(nèi)發(fā)揮預(yù)防和治療疾病的作用。載體主要有病毒載體介導(dǎo)和非病毒載體介導(dǎo)兩大類。病毒載體包括以腺病毒、腺相關(guān)病毒、反轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒、單純皰疹病毒、痘病毒、仙臺病毒等，所攜帶的治療基因以細(xì)胞因子為主。非病毒載體包括聚合物載體和脂質(zhì)體等。

核酸類藥物包括核酸疫苗、裸DNA治療藥物（質(zhì)粒）、反義核酸藥物和小干擾RNA藥物，其中核酸藥物又包括DNA疫苗和RNA疫苗，反義核酸藥物包括反義DNA、反義RNA和核酶及三聯(lián)寡核苷酸等。目前核酸藥物主要借助于脂質(zhì)體微囊介導(dǎo)、受體介導(dǎo)及電穿孔等一般理化方法介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移方法導(dǎo)入體內(nèi)。

04 細(xì)胞與組織工程產(chǎn)品

細(xì)胞治療產(chǎn)品是以細(xì)胞為基礎(chǔ)的用于疾病治療的產(chǎn)品，包括體細(xì)胞治療產(chǎn)品、多能干細(xì)胞治療產(chǎn)品以及以細(xì)胞為主要生物學(xué)效應(yīng)而發(fā)揮作用的一些復(fù)合產(chǎn)品。目前，體細(xì)胞治療主要包括：1）體內(nèi)回輸體外激活擴(kuò)增的人自體或同種異體免疫細(xì)胞，如淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞等；2）體內(nèi)接種體外處理過的腫瘤細(xì)胞（瘤苗）；3）微囊化的自體、同種異體、異種細(xì)胞，或分泌一種或多種生物活性因子的細(xì)胞系，如分泌胰島素、生長因子、或神經(jīng)轉(zhuǎn)移因子的細(xì)胞系；4）體內(nèi)植入經(jīng)體外遺傳修飾過的自體或同種異體體細(xì)胞，如肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、胰島細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等；5）體內(nèi)移植體外擴(kuò)增或激活的自體或同種異體骨髓細(xì)胞。

干細(xì)胞工程是指在體外對于干細(xì)胞進(jìn)行操作，包括體外增殖、定向誘導(dǎo)、橫向分化、基因修飾和組織成形等。胚胎干細(xì)胞來源于胚胎形成前的囊泡期，可分化為成人和胎兒身體各種類型的細(xì)胞，已被廣泛用于基礎(chǔ)研究和不同疾病的治療研究，如帕金森病、多發(fā)性硬化、脊髓損傷、心肌梗死和腫瘤的干細(xì)胞移植療法等。人體幾乎所有組織都存在成體干細(xì)胞。成體干細(xì)胞已經(jīng)有相當(dāng)程度的分化，如果不受外加條件的影響，一種組織的成體干細(xì)胞傾向于分化成該組織的各種細(xì)胞，比如造血干細(xì)胞在體內(nèi)自動分化成各種血細(xì)胞。目前成體干細(xì)胞的臨床研究包括骨髓原始間充質(zhì)干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶血巨核系祖細(xì)胞、臍帶血紅系祖細(xì)胞等產(chǎn)品，主要適應(yīng)癥為血液系統(tǒng)惡性腫瘤、再生障礙性貧血等。

組織工程產(chǎn)品，大多數(shù)來源于干細(xì)胞，除了符合細(xì)胞治療和干細(xì)胞的安全性評價要求外，必須對植被全過程進(jìn)行質(zhì)量控制。由于該類產(chǎn)品植入體內(nèi)的特點(diǎn)，應(yīng)研究其長期植入的組織相容性，防止微生物污染和細(xì)胞突變等問題。

研發(fā)/市場情況舉例。1）干細(xì)胞，國內(nèi)對于干細(xì)胞的研究，并推出產(chǎn)品注冊申報的主要有人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射液（北京貝來生物科、鉑生卓越生物科技、上海愛薩爾生物科技、青島奧克生物、深圳市北科生物，等）、骨髓原始間充質(zhì)干細(xì)胞（中科院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所），等。

05 基因工程疫苗

疫苗屬于預(yù)防用生物制品，指含有抗原的能夠誘導(dǎo)人體產(chǎn)生特異性主動免疫的制劑，可以保護(hù)機(jī)體免受感染源及感染源引起的抗原性物質(zhì)的損傷。近年來研究發(fā)現(xiàn)，疫苗還可能是治療惡性腫瘤、自身免疫性疾病等疾病的有力武器?；蚬こ桃呙绨?xì)菌疫苗、病毒疫苗和合成多肽疫苗。

研發(fā)/市場情況舉例。全球范圍內(nèi)，疫苗領(lǐng)域銷售占比較大的企業(yè)為默克制藥，其品種主要為人乳頭瘤病毒疫苗（2018年銷售額為31.51億美元）、輪狀病毒疫苗（2018年銷售額為7.28億美元）、帶狀皰疹病毒（2018年銷售額為2.17億美元）；而國內(nèi)疫苗市場銷售占比較高的企業(yè)為云南沃森生物，其產(chǎn)品23價肺炎球菌多糖疫苗（2018年銷售額＞3億RMB）、b型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗（包含預(yù)充型）（2018年銷售額近2.8億RMB）。

小結(jié)

本文主要介紹了注冊申報常見的5大類生物技術(shù)藥物及其研發(fā)市場情況。不難發(fā)現(xiàn)，這5大類生物技術(shù)藥物的界限其實并不是非常清晰，存在一定的交集，但確是我們最為常見的“生物藥”。

在總結(jié)以上內(nèi)容的基礎(chǔ)上，接下來將介紹生物技術(shù)藥物的技術(shù)問題（注冊相關(guān)），希望和各位同仁，共同學(xué)習(xí)進(jìn)步！