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近日，第一三共株式會(huì)社（Daiichi Sankyo）動(dòng)作頻繁，先是向日本厚生勞動(dòng)省提交CAR-T細(xì)胞療法Axicabtagene Ciloleucel（AxiCel，Yescarta）的新藥上市申請(qǐng)，引發(fā)熱議。緊接著又被爆出，第一三共斥資逾2億美元與Ultragenyx Pharmaceutical 就AAV基因療法達(dá)成戰(zhàn)略合作，在如今普遍現(xiàn)金短缺的情況下，第一三共邁開(kāi)進(jìn)軍基因細(xì)胞治療領(lǐng)域的步伐。

 

第一三共株式會(huì)社已有一百多年的歷史，在經(jīng)歷“專利危機(jī)”后轉(zhuǎn)型再生，如今依舊能在全球制藥業(yè)占據(jù)一席之地。據(jù)Pharm Exec（美國(guó)制藥經(jīng)理人雜志）公布2019年全球生物制藥企業(yè)Top 50榜單顯示，第一三共在全球排名第26位，在日本位列第二，該排名的主要依據(jù)是各企業(yè)2018年處方藥銷(xiāo)售額。百年藥企如何跨越重重障礙保持風(fēng)采依舊？且聽(tīng)我慢慢道來(lái)。

 

站在巨人肩膀上成立的第一三共

 

第一三共株式會(huì)社是站在巨人肩膀上成立的，2005年日本三共株式會(huì)社和第一制藥株式會(huì)社合并成立了如今的第一三共，這兩家公司都是以創(chuàng)新藥為導(dǎo)向的公司。

 

1915年，日本細(xì)菌學(xué)家秦佐八郎博士與德國(guó)醫(yī)生保羅·埃利希共同發(fā)明了治療梅毒的藥物“606”（商品名：Salvarsan），這是全球首個(gè)能夠有效治療梅毒且副作用小的化學(xué)藥物。這一藥物在世界范圍內(nèi)打響了第一制藥株式會(huì)社的名氣。

 

此后不久，日本女醫(yī)生岡本歌子發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸可用于治療各種出血性疾病，1965年日本第一制藥獨(dú)家原研并開(kāi)始銷(xiāo)售氨甲環(huán)酸，如今的氨甲環(huán)酸已在全球80多個(gè)國(guó)家或地區(qū)銷(xiāo)售。更加令人咋舌的是左氧氟沙星，這是一款喹諾酮類(lèi)抗生素，作用于細(xì)菌的脫氧核糖核酸（DNA）旋光酶，抑制細(xì)菌DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，達(dá)到抗菌作用。左氧氟沙星可視為合成抗生素領(lǐng)域的一大杰作，在全球抗菌藥的歷史上留下了濃墨重彩的一筆。

 

相較于第一株式會(huì)社，三共株式會(huì)社有著更加悠久的歷史。1899年，日本商人Matasaku Shiobara、Shotaro Nishimura和Genjiro Fukui聯(lián)合投資創(chuàng)立三共株式會(huì)社，并推出塔卡淀粉酶（消化酶的一種）產(chǎn)品。在賺得第一桶金后，三公株式會(huì)社開(kāi)始逐鹿微生物產(chǎn)品。1989年，三公株式會(huì)社自主研發(fā)的普伐他汀正式上市，這是一款抗高脂血癥的“網(wǎng)紅”藥物，一經(jīng)上市便在世界范圍內(nèi)大賣(mài)，至今該產(chǎn)品在他汀市場(chǎng)上依舊經(jīng)久不衰。此外，三共株式會(huì)社研發(fā)的抗炎鎮(zhèn)痛藥洛索洛芬和抗高血壓藥物奧美沙坦也是同類(lèi)產(chǎn)品中最暢銷(xiāo)的藥物。

 

進(jìn)入21世紀(jì)后，西方大型制藥巨頭步步緊逼，紛紛逐鹿日本市場(chǎng)。面對(duì)西方競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，很多日本藥企選擇抱團(tuán)取暖。2003年1月，第一制藥公司剛剛完成對(duì)三得利藥廠的收購(gòu)，從而夯實(shí)了中心血管產(chǎn)品系列企業(yè)研發(fā)線。然而，整個(gè)公司依舊受困于沒(méi)有成熟的已上市的潛力產(chǎn)品，畢竟左氧氟沙星與Panaldine（噻氯匹定）在當(dāng)時(shí)已經(jīng)無(wú)力承擔(dān)振興公司未來(lái)發(fā)展的重任。而此時(shí)，三共株式會(huì)社同樣發(fā)現(xiàn)自己處境不妙，作為日本的第二大制藥企業(yè)，三共株式會(huì)社無(wú)力挑戰(zhàn)領(lǐng)頭羊武田公司的地位，甚至連日本制藥榜眼的位置都受到了新成立的Astellas公司的挑戰(zhàn)。

 

 

2005年，兩家擁有著百余年歷史的三共株式會(huì)社和第一制藥株式會(huì)社宣布合并。第一三共的成立標(biāo)志著兩家藥企先進(jìn)的技術(shù)和經(jīng)營(yíng)資源得到了有效整合，從而構(gòu)筑起更加穩(wěn)固的企業(yè)基礎(chǔ)和更強(qiáng)大的競(jìng)爭(zhēng)力，謀求企業(yè)價(jià)值的最大化。

 

 

百年企業(yè)的中年危機(jī)：專利到期

 

 

第一三共株式會(huì)社成立后，經(jīng)歷了一段磨合期，原本強(qiáng)大的研發(fā)實(shí)力在新公司似乎并沒(méi)有體現(xiàn)出來(lái)。合并后的第一三共，第一件事便是發(fā)揮協(xié)同作用擴(kuò)大海外市場(chǎng)。第一三共進(jìn)行了大刀闊斧的改革。它一改以往的傳統(tǒng)保守，開(kāi)啟了買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)模式。以日本本土為大本營(yíng)，積極拓展美國(guó)、歐洲市場(chǎng)，并建立分部。

 

在全球混合商業(yè)模式的進(jìn)程中，第一三共的業(yè)績(jī)并沒(méi)有得到明顯的提升，保持原有業(yè)績(jī)已然是勉強(qiáng)，有時(shí)甚至一度下跌。很大一部分原因是由于專利到期，這是任何一個(gè)百年企業(yè)都不得不面對(duì)的一個(gè)挑戰(zhàn)。

 

 

面對(duì)曾經(jīng)的重磅產(chǎn)品受仿制藥沖擊而無(wú)力回天，第一三共決定肥水不流外人田。2007年，日本第一三共制藥公司宣布正式收購(gòu)了印度最大的世界規(guī)模仿制藥生產(chǎn)企業(yè)蘭伯西實(shí)驗(yàn)室（Ranbaxy）。將蘭伯西收入麾下后，第一三共的海外據(jù)點(diǎn)由原來(lái)的21個(gè)國(guó)家擴(kuò)大為56個(gè)國(guó)家。自此，第一三共開(kāi)啟了兩條腿（創(chuàng)新藥和仿制藥）走路的歷程。

 

回歸創(chuàng)新藥業(yè)務(wù)

 

 

然而兩家公司強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的暢想并未實(shí)現(xiàn)。Ranbaxy在2013年初面臨7項(xiàng)與生產(chǎn)劣藥（缺少活性成分）相關(guān)的重罪指控，第一三共最終不得不支付5億美元與美國(guó)政府達(dá)成和解。這一事件給第一三共的高層管理者潑了盆涼水，讓他們從大熱的仿制藥中抽身。于是，第一三共將目光移至抗腫瘤藥物中，并提出了2025年計(jì)劃。

 

在2019年第一三共的財(cái)報(bào)中，這樣寫(xiě)道“第一三共秉承前輩們鍛造的百年科技實(shí)力，繼續(xù)探索創(chuàng)新制藥。全體員工都在共同努力，推動(dòng)轉(zhuǎn)型，爭(zhēng)取成為全球腫瘤制藥領(lǐng)域具有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新者?！?通過(guò)腫瘤研發(fā)的加速，在 2020 財(cái)年將腫瘤業(yè)務(wù)收入增長(zhǎng)到 400 億以上，在 2022 財(cái)年將增長(zhǎng)到 1500 億和2025 財(cái)年為 5000 億，屆時(shí)該業(yè)務(wù)將成為核心業(yè)務(wù)。腫瘤研發(fā)中，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、急性髓性白血病（AML）、突破性科學(xué)新藥將成為三大支柱。

 

力爭(zhēng)第一的ADC藥物公司

抗體偶聯(lián)藥物的概念可以追溯到上世紀(jì)初，1908年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主，德國(guó)科學(xué)家保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）在1913年就提出了將靶向遞送藥物的部分與毒性藥物結(jié)合，生成治療腫瘤的“魔法子彈”的概念。而第一三共靶向HER2抗原的重磅抗體偶聯(lián)藥物trastuzumab deruxtecan（DS-8201）則代表著將這一概念轉(zhuǎn)化為創(chuàng)新產(chǎn)品的最新成果，該藥物已于2019年12月20日獲得FDA批準(zhǔn)，用于無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌。

 

DS-8201開(kāi)發(fā)計(jì)劃

 

 

第一三共的ADC項(xiàng)目起源于2010年，在此之前第一三共的研究者篩選并優(yōu)化了超過(guò)幾百種的抗體、連接子和有效載荷。ADC藥物的抗體部分是應(yīng)用前三共抗體研究和蛋白質(zhì)工程創(chuàng)造出來(lái)的成果，而藥物有效載體和接頭則歸功于第一制藥的研究。

 

如此強(qiáng)大的科研能力也吸引了跨國(guó)藥企阿斯利康（AstraZeneca）的注意。在開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)和銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò)方面，阿斯利康明顯有著更為豐富的經(jīng)驗(yàn)，而第一三共在研發(fā)方面的實(shí)力不容小覷。兩者一拍即合于2019年3月，阿斯利康與第一三共達(dá)成69億美元的研發(fā)合作，共同開(kāi)發(fā)這一潛在重磅療法。目前，第一三共正在開(kāi)發(fā)的ADC項(xiàng)目有7個(gè)，涉及乳腺癌、非小細(xì)胞癌、直腸癌、實(shí)體瘤等領(lǐng)域。

 

ADC藥物產(chǎn)品管線

 

 

2019年12月18日，第一三共在日本東京舉行的研發(fā)日（R&D Day）上表示，公司的目標(biāo)是盡快將使用這一ADC技術(shù)構(gòu)建的產(chǎn)品帶給盡可能多的患者，力爭(zhēng)成為世界上排名第一的抗體偶聯(lián)藥物公司！

 

 

 

AML藥物進(jìn)展迅速

 

AML是日本最常見(jiàn)的成人白血病，每年診斷出約5,500例新發(fā)病例。2005年至2011年報(bào)告的AML五年生存率約為26%，是所有白血病中最低的。

 

2019年6月，日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）批準(zhǔn)了口服FLT3抑制劑（VANFLYTA(quizartinib）上市，治療復(fù)發(fā)/難治性（R/R）急性髓性白血病（AML）患者，這些患者攜帶FLT3-ITD基因變異。另一方面，該藥在美國(guó)已經(jīng)獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定和快速通道資格。

 

第一三共腫瘤學(xué)負(fù)責(zé)人Wataru Takasaki博士說(shuō)：“我們致力于在2025年之前推出7款治療癌癥的新分子實(shí)體（new molecular entities，NME）。Vanflyta是達(dá)成這一目標(biāo)的第一步。”

 

 

 

突破性科學(xué)新藥

 

在突破性科學(xué)新藥方面，第一三共的目標(biāo)是創(chuàng)造具有突破性作用機(jī)制或方式的首創(chuàng)化合物。也就是說(shuō)，第一三共將充分發(fā)揮其研發(fā)優(yōu)勢(shì)，利用多種模態(tài)技術(shù)拓寬藥物的可能性，如新一代ADC藥物、核酸藥物、細(xì)胞治療和基因治療等。這也就有了開(kāi)頭所說(shuō)的第一三生動(dòng)作頻頻的新聞報(bào)道。

 

結(jié)語(yǔ)

 

 

第一三供株式會(huì)社成立以來(lái)，一直朝著日本第一大藥企的方向努力。對(duì)于一個(gè)百年藥企而言，專利懸崖就像是中年危機(jī)，進(jìn)一步便是更上一層樓，稍有不慎便是萬(wàn)丈深淵。此前全球布局讓業(yè)績(jī)有所下滑，好在戰(zhàn)略及時(shí)調(diào)整，重新審視自身優(yōu)勢(shì)，回歸創(chuàng)新藥研發(fā)的軌道上。

 

*閑談immunology對(duì)本文亦有幫助！