一直以來(lái)，Unum Therapeutics的日子似乎并不好過(guò)。

 

8月31日，據(jù)外媒報(bào)道，這家細(xì)胞療法上市公司（證券代碼：UMRX）宣布將旗下BOXR 平臺(tái)及其主要候選CAR-T產(chǎn)品BOXR1030 賣(mài)給捷克生物技術(shù)公司SOTIO。根據(jù)協(xié)議，這筆交易價(jià)值為1150萬(wàn)美元，其中包括SOTIO向Unum公司支付的810萬(wàn)美元預(yù)付款，以及未來(lái)潛在的最高里程碑付款340萬(wàn)美元。

 

對(duì)于SOTIO來(lái)說(shuō)，以這樣一個(gè)不算高的價(jià)格正式殺入CAR-T領(lǐng)域，似乎是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。據(jù)悉，接下來(lái)SOTIO將承擔(dān)Unum上述主要候選產(chǎn)品 BOXR1030的開(kāi)發(fā)，并計(jì)劃于2021將這一藥物帶入臨床階段。

不過(guò)這項(xiàng)交易到了Unum這，或許就是五味雜陳了。2020年以來(lái)，裁員、收窄研發(fā)管線(xiàn)、調(diào)整戰(zhàn)略重心，一番艱難輾轉(zhuǎn)與苦苦掙扎過(guò)后，Unum還是賣(mài)掉了其CAR-T業(yè)務(wù)。

而這距離Unum決定“將公司戰(zhàn)略重心放到CAR-T產(chǎn)品上”不過(guò)半年時(shí)間。

 

買(mǎi)方歡喜賣(mài)方惆悵

 

Unum公司成立于2013年，是一家專(zhuān)注于針對(duì)實(shí)體瘤治療的細(xì)胞療法新銳公司。2018年4月，Unum以7億美元的IPO募資，高調(diào)登陸納斯達(dá)克資本市場(chǎng)。

2019年底，Unum宣布了一項(xiàng)戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移計(jì)劃：將重點(diǎn)放在針對(duì)實(shí)體腫瘤和支持平臺(tái)能力的抗體偶聯(lián)T細(xì)胞受體(ACTR)以及Bolt-On嵌合受體(BOXR)候選產(chǎn)品上。

 

Unum的兩大核心產(chǎn)品線(xiàn)

（資料來(lái)源：Unum）

 

然而，短短一年時(shí)間不到，Unum兩大核心產(chǎn)品線(xiàn)，如今一個(gè)已“泡湯”，一個(gè)被“甩賣(mài)”。

 

這里先看此次交易中賣(mài)掉的BOXR CAR-T平臺(tái)。據(jù)報(bào)道，該平臺(tái)可以克服實(shí)體腫瘤的免疫抑制，目的是發(fā)現(xiàn)可以與嵌合靶向受體共表達(dá)的新型轉(zhuǎn)基因，通過(guò)整合“bolt-on”轉(zhuǎn)基因來(lái)克服實(shí)體瘤微環(huán)境對(duì)T細(xì)胞攻擊的抗性，從而改善T細(xì)胞在實(shí)體腫瘤微環(huán)境中的功能，克服實(shí)體腫瘤的免疫抑制。

 

BOXR1030則是BOXR平臺(tái)的首個(gè)候選產(chǎn)品，被開(kāi)發(fā)用于肝細(xì)胞癌和其它實(shí)體瘤。根據(jù)臨床前研究，BOXR1030的“bolt-on”轉(zhuǎn)基因作用機(jī)制已明確，且其對(duì)抑制性腫瘤微環(huán)境具有抗性，與傳統(tǒng)的GPC3 CAR-T細(xì)胞相比，在低氧和低葡萄糖條件下，均顯示出T細(xì)胞增殖得到改善，具有更好的腫瘤殺傷能力。

 

被SOTIO接管之后，BOXR1030預(yù)計(jì)將在2021年啟動(dòng)首項(xiàng)臨床研究。

SOTIO則是一家總部位于捷克的生物技術(shù)公司，專(zhuān)注于癌癥創(chuàng)新藥物的研發(fā)。成立十年來(lái)，從IL-15激動(dòng)劑到抗體偶聯(lián)藥物，SOTIO不斷致力于擴(kuò)充其產(chǎn)品線(xiàn)，而如今，它又成功殺入了CAR-T領(lǐng)域。

 

通過(guò)此次交易，SOTIO表示將在馬薩諸塞州劍橋市建立一個(gè)T細(xì)胞療法研發(fā)中心，并利用其專(zhuān)業(yè)的知識(shí)積累以及GMP細(xì)胞療法生產(chǎn)基地等，與BOXR團(tuán)隊(duì)緊密合作，進(jìn)一步簡(jiǎn)化工藝開(kāi)發(fā)和臨床級(jí)細(xì)胞療法生產(chǎn)。

 

值得一提的是，隨著交易的完成，原BOXR項(xiàng)目的部分研究人員也將加入SOTIO，以繼續(xù)推進(jìn)BOXR研發(fā)計(jì)劃，這其中就包括Unum公司的前首席技術(shù)官Geoff Hodge。

畢竟在過(guò)去近一年的時(shí)間中， BOXR一度被認(rèn)為是繼ACTR產(chǎn)品線(xiàn)折戟之后，Unum能夠快速翻盤(pán)的最大希望。

 

步履維艱：一變?cè)僮兊膽?zhàn)略重心

 

抗體偶聯(lián)T細(xì)胞受體(ACTR)是Unum的另一個(gè)遺憾。

 

這是一種通用的工程細(xì)胞療法，其利用抗體對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向，使得ACTR T細(xì)胞發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。不同于CAR-T或TCR等細(xì)胞療法，該療法中細(xì)胞的受體被訓(xùn)練來(lái)治療一小組腫瘤，其治療不限于特定的靶點(diǎn)，并可用于許多不同的癌癥類(lèi)型。

 

“ACTR代表了一種可以用于靶向不同腫瘤類(lèi)型的創(chuàng)新技術(shù)，具有遠(yuǎn)大的前景。能夠?qū)⒃摷夹g(shù)擴(kuò)展到靶向?qū)嶓w腫瘤是令人興奮的。”Chuck Wilson曾一度表達(dá)了對(duì)該療法的極度看好。

 

ACTR087則是Unum基于ACTR技術(shù)的先導(dǎo)藥物。誕生之初，ACTR087甚至一度被認(rèn)為是與吉列德Yescarta和諾華Kymriah匹敵的細(xì)胞療法：在一項(xiàng)與Yescarta和Kymriah進(jìn)行的療效比較的試驗(yàn)中，ACTR087與Rituxan聯(lián)合在7名非霍奇金淋巴瘤患者中測(cè)試了低劑量療效，完全應(yīng)答率29%，這與Yescarta和Kymriah在第三個(gè)月的完全應(yīng)答率39％和32％相比，并不遜色。

 

也正是得益于此數(shù)據(jù)，Unum成功為ACTR087募得了6200萬(wàn)美元的后續(xù)開(kāi)發(fā)資金。

 

然而接下來(lái)的進(jìn)展卻不盡如人意。2017年12月，在ACTR087的早期研究階段，接受高劑量的9名患者中，一例患者死于與ACTR087相關(guān)的神經(jīng)毒性，另有一例患者死于細(xì)胞因子釋放綜合征。嚴(yán)重的不良反應(yīng)導(dǎo)致這一臨床試驗(yàn)被叫停，直到2018年2月FDA才對(duì)其重啟綠燈。

 

那之后的幾個(gè)月里，Unum進(jìn)行了一次戰(zhàn)略重心的調(diào)整：取消了ACTR087的優(yōu)先權(quán)，重心轉(zhuǎn)向淋巴瘤候選療法ACTR707。

 

然而隱憂(yōu)并未因此而消失。情況在2019年變得更糟，這年7月，F(xiàn)DA再次叫停了ACTR087治療淋巴瘤的I期臨床研究ATTCK-20-2，因?yàn)橐焕颊咴谠撛囼?yàn)中經(jīng)歷了嚴(yán)重的不良事件，包括3級(jí)神經(jīng)毒性和巨細(xì)胞病毒（CMV）感染，以及4級(jí)呼吸窘迫。

 

兩個(gè)月后，ACTR087被正式放棄。而由于不良事件的反復(fù)出現(xiàn)，Unum在納斯達(dá)克市場(chǎng)的股價(jià)也一再受挫，到2020年3月，其股價(jià)已從上市之初17.66美元/股的最高點(diǎn)一路滑落到0.3美元/股谷底。

 

資料來(lái)源：東方財(cái)富網(wǎng)

 

在這一灰暗時(shí)期，曾一度被寄予希望的候選療法ACTR707 同樣不了了之。與此同時(shí)，Unum宣布裁員60％，而在公司供職超過(guò)5年的首席科學(xué)官Seth Ettenberg也在這次裁員潮中離去，跳槽至再生干細(xì)胞公司BlueRock Therapeutics。

 

便是在這時(shí)，Unum將目光投向了BOXR平臺(tái)。“優(yōu)先分配資源以推進(jìn)BOXR1030，”彼時(shí)，該公司在聲明中表示，“削減管線(xiàn)和人員后，公司資金可維持到2021年年中，而B(niǎo)OXR1030有望在2020年末提交IND申請(qǐng)。”

 

只是，當(dāng)時(shí)Unum怎么也不會(huì)想到，等不到2020年末，被寄予厚望的BOXR還是被賣(mài)掉了。

 

結(jié)語(yǔ)

 

回過(guò)頭去看，Unum屢屢受挫的背后，關(guān)鍵起源還是臨床試驗(yàn)中一再出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)危機(jī)。這也正是細(xì)胞治療領(lǐng)域一直以來(lái)亟待解決的難題，不論是早年Juno和KITE的頻出的臨床致死事件，還是今年以來(lái)Cellectis和Poseida相繼出現(xiàn)的不良事件危機(jī)，安全性隱憂(yōu)始終都是一把懸著的達(dá)摩克里斯之劍。

 

對(duì)于SOTIO來(lái)說(shuō)，雖然在接手Unum的 BOXR平臺(tái)之后成功入局CAR-T領(lǐng)域，但這不僅意味著在CAR-T實(shí)體瘤領(lǐng)域的開(kāi)荒之艱難，同時(shí)其在安全性問(wèn)題上也必將慎之又慎。

 

當(dāng)然Unum也并未放棄探索。7月6日，Unum宣布完成對(duì)精準(zhǔn)激酶抑制劑發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)生物技術(shù)公司的收購(gòu)；而對(duì)于出售BOXR的收益，Unum也表示將重新投資到公司當(dāng)下項(xiàng)目PLX9486的開(kāi)發(fā)中，而這正是其新的戰(zhàn)略重點(diǎn)“開(kāi)發(fā)小分子精密激酶抑制劑”下的一大拳頭產(chǎn)品。

 

這一次，重新出發(fā)的Unum，能走多遠(yuǎn)？

 

作者 | 毛三

來(lái)源 | 貝殼社