編者按：

新藥商業(yè)化階段的生命周期管理應(yīng)始于臨床概念驗證，即新藥商業(yè)化策略應(yīng)與臨床開發(fā)策略無縫銜接，黃金分割點便在于臨床概念驗證。若過晚，藥品上市初期的臨床定位已被確定，商業(yè)化從起點便缺少科學(xué)設(shè)定；若過早，啟動商業(yè)化階段的生命周期管理則將陷入方向不明和資源浪費的誤區(qū)。

 

我們通常將臨床概念驗證等同于II期臨床試驗獲得陽性結(jié)果，適用于突破性治療程序和附條件批準(zhǔn)程序的新藥可適當(dāng)提前。

 

回溯歷史，不難發(fā)現(xiàn)有不少新藥借助臨床概念驗證實現(xiàn)商業(yè)化成功的案例，這其中有著名眼科用藥康柏西普、也有在PD-1市場的激烈角逐中成功打敗“O藥”，實現(xiàn)后來者居上的大贏家“K藥”。

 

本文將深入分析康柏西普的商業(yè)化路徑，并針對新藥生命周期管理的關(guān)鍵節(jié)點進行深入闡述。

 

 

01 成功標(biāo)桿的經(jīng)驗—康柏西普

 

康柏西普眼用注射液（商品名：朗沐）是康弘藥業(yè)自主研發(fā)1類治療性生物制品，可持續(xù)結(jié)合VEGF-A及其他VEGF亞型，從而抑制VEGF過表達，該產(chǎn)品于2013年11月在中國首次獲批wAMD適應(yīng)癥。

 

目前，其在中國獲批的適應(yīng)癥包括濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）、繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（pmCNV）引起的視力下降、糖尿病黃斑水腫（DME），未來還有望新增視網(wǎng)膜靜脈阻塞適應(yīng)癥（RVO，目前處于III期臨床階段）。

 

按創(chuàng)新程度分類，康柏西普屬于模仿型創(chuàng)新藥物，同類全球首創(chuàng)新藥為再生元和拜耳聯(lián)合研發(fā)的阿柏西普，二者同為重組融合蛋白。此外，同靶點的直接競品還有諾華的雷珠單抗。雷珠單抗和阿柏西普均為全球重磅產(chǎn)品。

 

 

康柏西普自2014年在中國上市以來，取得了驕人的銷售業(yè)績，收入從2014年的0.7億元快速增加到2019年的11.6億元，年復(fù)合增長率超過70%，成為國產(chǎn)重磅生物藥產(chǎn)品的一大標(biāo)桿?？偨Y(jié)康柏西普商業(yè)化之路的成功經(jīng)驗，兩方面不可不提：

 

（1）保證商業(yè)化成功的基石：產(chǎn)品的性能優(yōu)勢

 

在雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普三個競品中，康柏西普具有最好的抗耐藥性，且其免疫反應(yīng)低于雷珠單抗而平于阿柏西普，依從性優(yōu)于雷珠單抗而平于阿柏西普，因此具有最佳的綜合性能，進而支撐其療效、安全性、依從性的綜合優(yōu)勢。

 

（2）驅(qū)動商業(yè)化成功的引擎：合理的臨床開發(fā)策略

 

通過列示雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普的眼科主要適應(yīng)癥、病人基數(shù)、目前中國獲批情況后可知：

四大眼科適應(yīng)癥盡管病人基數(shù)不同，但均為大適應(yīng)癥；

三個競品國內(nèi)獲批的適應(yīng)癥在2018年以前重疊較少，2018及以后重疊較多。

 

 

通過梳理康柏西普的眼科適應(yīng)癥臨床開發(fā)里程表可知，2007年其啟動I期臨床試驗，2010年啟動2個II期臨床試驗，后續(xù)又陸續(xù)啟動了若干II期和III期臨床試驗，有序進行適應(yīng)癥拓展。2014年正式上市以來，銷售收入隨著臨床應(yīng)用擴張和適應(yīng)癥拓展而持續(xù)快速增加。

 

在上圖所示的臨床開發(fā)過程中，康柏西普后續(xù)商業(yè)化之路的關(guān)鍵決策點在于II期臨床試驗獲得陽性結(jié)果后，2011年選擇優(yōu)先開展wAMD適應(yīng)癥而非CNV適應(yīng)癥的III期臨床試驗。除了wAMD適應(yīng)癥病人基數(shù)更大以外，推測其重要原因還包括：

 

（1）2011年，恰逢諾華的雷珠單抗剛在中國獲批wAMD適應(yīng)癥，而其在全球早已是擁有38億美元年銷售額的重磅產(chǎn)品，因此國內(nèi)臨床專家對抑制VEGF靶點治療wAMD的療法已有間接認(rèn)知，且諾華雷珠單抗wAMD適應(yīng)癥在中國的獲批推廣也將直接培育國內(nèi)該適應(yīng)癥市場，但其定價高且受全球把控；

 

（2）康柏西普與雷珠單抗機制類似，但產(chǎn)品性能優(yōu)于雷珠單抗，且其定價更加靈活，可較好借力雷珠單抗在wAMD適應(yīng)癥的市場東風(fēng)，且康弘當(dāng)時也有較強的增量業(yè)績需求；

 

（3）2011年，也恰逢拜耳的同類藥物阿柏西普（產(chǎn)品性能優(yōu)于雷珠單抗因而后期的全球銷售額顯著超越雷珠單抗）在全球首批wAMD適應(yīng)癥，但由于當(dāng)時中國審評審批程序復(fù)雜且周期漫長而致其在國內(nèi)申報和獲批明顯滯后于全球進程，因此康柏西普優(yōu)先開展wAMD適應(yīng)癥的III期臨床試驗進而申報上市，也可使自身在與同類藥物阿柏西普的后續(xù)競爭中獲得先發(fā)優(yōu)勢；

 

（4）若康柏西普選擇優(yōu)先開展CNV適應(yīng)癥的III期臨床試驗進而獲批上市，則當(dāng)時會面臨無外資競品而獨自開拓該適應(yīng)癥國內(nèi)市場的臨床推廣重?fù)?dān)，且更是存在幫助外資競品先行培育該適應(yīng)癥市場的風(fēng)險隱患，這條路對于當(dāng)時的康弘而言，既無充足的推廣資源匹配也無充足的市場防守能力。

 

 

綜上，我們認(rèn)為康柏西普成功商業(yè)化之路的關(guān)鍵決策點就在于2011年天時地利地選擇優(yōu)先開展wAMD適應(yīng)癥的III期臨床試驗，進而于2013年11月緊隨雷珠單抗獲批該適應(yīng)癥，實現(xiàn)對雷珠單抗的臨床推廣借力和對阿柏西普的后續(xù)競爭阻擊，這也為康柏西普后續(xù)其他適應(yīng)癥拓展奠定了良好的基礎(chǔ)。

 

基于此，我們重提核心觀點：新藥商業(yè)化階段的生命周期管理應(yīng)始于臨床概念驗證，即新藥商業(yè)化策略應(yīng)與臨床開發(fā)策略無縫銜接，黃金分割點便在于臨床概念驗證（通常等同于II期臨床試驗獲得陽性結(jié)果）。

 

 

02 浩蕩軍團的迷茫—PD-1s等

 

我國PD-1臨床試驗呈井噴態(tài)勢，競爭日漸白熱化。PD-1領(lǐng)域有太多的分析文章可以參閱，我們僅指出國內(nèi)至少130+個PD-1臨床試驗，其中I期、II期、III期均在40個左右，再加上目前已經(jīng)獲批上市的頭部2大外資品種和4大國產(chǎn)品種，競爭可謂從四個維度全面爆發(fā)，即銷售維度、處方地位和聯(lián)合用藥維度、適應(yīng)癥拓展維度、研發(fā)報批的時間競賽維度。

 

當(dāng)前PD-1在研產(chǎn)品需從臨床概念驗證節(jié)點開始，系統(tǒng)性地制定自身商業(yè)化策略。PD-1領(lǐng)域處于腰部的（臨床概念經(jīng)驗證的）在研產(chǎn)品和在研適應(yīng)癥項目多少都會有些迷茫，類似的迷茫還困擾著諸多替尼s、諸多CAR-Ts、諸多...s。作為這幾大浩蕩軍團中的個體新藥，我們建議應(yīng)從臨床概念驗證節(jié)點開始，將臨床開發(fā)策略和商業(yè)化策略無縫銜接，系統(tǒng)性地制定自身商業(yè)化策略，先行一步，成在起點。

 

 

03 新藥商業(yè)化策略從臨床概念驗證開始

 

為何特指新藥？

仿制藥的商業(yè)化運作往往較為被動和定式，價格競爭、成本制勝、快速鋪量是慣常策略。而新藥與仿制藥截然不同，其無同名藥物的市場便車效應(yīng)，商業(yè)化運作需要更加積極主動和科學(xué)管理，即通過體系化的生命周期管理策略推動新藥成功商業(yè)化。

 

為何始于臨床概念驗證？

 

臨床概念驗證，一般指II期臨床試驗獲得陽性結(jié)果（突破性治療程序和附條件批準(zhǔn)另算）。

 

對于新藥來講，通常I期臨床試驗的成功主要初步驗證其人體安全性，但治療作用尚未驗證；II期臨床試驗的陽性結(jié)果驗證其進一步的人體安全性和初步療效，但還需III期臨床試驗進行確證；III期臨床試驗作為確證性臨床試驗，用于支持藥品注冊，也將生成支持藥品上市初期臨床定位的有力證據(jù)，通常此階段投資最多且周期最長。

 

在II期臨床試驗獲得陽性結(jié)果并準(zhǔn)備設(shè)計III期臨床試驗方案及其實施策略這個進程節(jié)點上，新藥商業(yè)化階段的生命周期管理應(yīng)正式啟動。

 

若過晚，藥品上市初期的臨床定位已被確定，商業(yè)化從起點便缺少科學(xué)設(shè)定，若起點非優(yōu)，則獲批后重大調(diào)整常需補做臨床試驗，耗用更多資金更是延誤最佳市場時機；

 

若過早，藥物的初步人體安全性還未得到驗證，初步治療作用也尚不明確，啟動商業(yè)化階段的生命周期管理則將陷入方向不明和資源浪費的誤區(qū)。

 

 

04 此時該做什么？

 

新藥商業(yè)化階段的生命周期管理中有兩大類工作最為重要：

 

（1）合理規(guī)劃產(chǎn)品的開發(fā)方向和路徑，包括產(chǎn)品的首批適應(yīng)癥、拓展適應(yīng)癥、注冊策略，以及產(chǎn)品在各適應(yīng)癥中的用藥地位和用藥情景（如幾線用藥、病人亞組、單藥還是聯(lián)合等）；

 

（2）充分挖掘和證明產(chǎn)品的臨床價值和藥物經(jīng)濟學(xué)價值，并通過專業(yè)的價值溝通和價值傳播，實現(xiàn)成功的市場準(zhǔn)入和臨床推廣。

 

這兩大方面工作均應(yīng)以II期臨床試驗獲得陽性結(jié)果為起點，通過對此時所獲數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)評估，形成產(chǎn)品開發(fā)的合理規(guī)劃，并基于此設(shè)計和實施III期臨床試驗。通過精心設(shè)計和實施的III期臨床試驗：

獲得支持產(chǎn)品在目標(biāo)適應(yīng)癥中臨床獲益大于風(fēng)險的確證性證據(jù)，作為支撐注冊的核心要素；

獲得支持產(chǎn)品在臨床價值和藥物經(jīng)濟學(xué)價值的充分證據(jù)，作為支撐市場準(zhǔn)入和臨床推廣的核心要素；

 

基于所合作的醫(yī)療機構(gòu)、科室、專家，以及相關(guān)文獻資料，搭建產(chǎn)品上市初期的學(xué)術(shù)推廣平臺和價值傳播高地，并形成市場切入起點。

 

 

05 此時的決策需要考慮什么？

 

此時，并無定式無法則可以安利，但需要綜合考量兩大類基本要素，做出合理決策：

（1）外部要素，包括目標(biāo)適應(yīng)癥的流行病學(xué)信息、現(xiàn)有診療情況、現(xiàn)有治療方案及其特點、診療技術(shù)發(fā)展趨勢和臨床實踐、競品市場格局和研發(fā)進程、注冊和準(zhǔn)入政策及其演變趨勢等；

（2）內(nèi)部要素，包括自身產(chǎn)品的優(yōu)劣勢預(yù)判、資金資源儲備、財務(wù)回報要求、業(yè)務(wù)協(xié)同潛力等。目標(biāo)則是為產(chǎn)品全生命周期的價值最大化提供最優(yōu)起點。