全球一體化的趨勢下，越來越多的醫(yī)藥企業(yè)通過「license-in」和「license-out」 模式，完善管線布局，提高研發(fā)效率。恒瑞作為中國醫(yī)藥行業(yè)的明星企業(yè)，也利用該模式穩(wěn)步推進(jìn)其「走出去」、「引進(jìn)來」的戰(zhàn)略，下面讓我們一起來回顧下恒瑞近 10 年對(duì)外交易合作情況。

2010 年至今，恒瑞合作引進(jìn) 12 個(gè)品種，其中 7 個(gè)為境外授權(quán)引進(jìn)或合作（2 個(gè)終止合作、1 個(gè)停止研發(fā)）；4 個(gè)品種為境內(nèi)公司或高校合作項(xiàng)目。國外許可類公告 5 項(xiàng)（1 個(gè)終止），合計(jì)獲得 6.83 億美元的首付款和里程碑款，外加銷售提成。

 

圖 1：恒瑞近 10 年交易情況

他山之石，可以攻玉

（1）2020 年進(jìn)程已過半，截至發(fā)稿日，恒瑞引進(jìn) 2 個(gè)品種：與司太立合作，引進(jìn) 2 個(gè) 4 類產(chǎn)品，分別為碘帕醇注射液和碘海醇注射液，目前 2 個(gè)品種均已獲批上市。

 

表 1. 2020 年恒瑞引進(jìn)品種

 

 

（2）2019 年，恒瑞引進(jìn) 3 個(gè)創(chuàng)新藥品種，分別為治療干眼癥的藥物 CyclASol 和 NOV03，治療和預(yù)防多種真菌感染藥物 VT-1161（也稱 Oteseconazole），獲得以上藥物在中國區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和市場銷售權(quán)益。

 

表 2. 2019 年恒瑞引進(jìn)品種

 

此外，2019 年中國藥科大學(xué)與恒瑞共同署名發(fā)表了關(guān)于 URAT1 抑制劑 HR-011303 在動(dòng)物體內(nèi) PK 研究的文章。湯森路透數(shù)據(jù)庫將該藥物作為雙方聯(lián)合開發(fā)品種登記在交易記錄中，但目前恒瑞并沒有披露該交易信息。而且 SHR-4640 作為同靶點(diǎn)藥物已經(jīng)進(jìn)入中國臨床 III 期，因此本次未將 HR-011303 計(jì)入交易統(tǒng)計(jì)。

 

（3）2018 年恒瑞外部合作類 1 項(xiàng)：與美國 LSK BioPharma（LSKB）達(dá)成全球性臨床協(xié)作，評(píng)估 LSKB 的 rivoceranib（也作 apatinib 或 Aitan®）與恒瑞的卡瑞利珠單抗 (SHR-1210) 聯(lián)合用藥治療晚期肝細(xì)胞癌 （HCC）的安全性和有效性。恒瑞負(fù)責(zé)管理臨床試驗(yàn)，所有中國以外的研究費(fèi)用均由雙方平均分擔(dān)。LSKB 將保留除中國以外其他國家的 rivoceranib 的全部商業(yè)權(quán)限，恒瑞將保留 camrelizumab 的全球商業(yè)權(quán)限。2019 年恒瑞宣布兩藥聯(lián)用的國際多中心 III 期臨床試驗(yàn)獲得美國 FDA 批準(zhǔn)啟動(dòng)。

 

（4）2017 年，恒瑞與中國藥科大學(xué)尤啟冬教授合作開發(fā) 1 類口服小分子腎性貧血治療藥物 DDO-3055，該藥物 2019 年獲得臨床研究批件，目前正在進(jìn)行 I 期臨床試驗(yàn)。

 

（5）2016 年，恒瑞授權(quán)引進(jìn)溶瘤腺病毒新藥品種；2020 年 6 月 9 日，恒瑞宣布終止與 Oncolys 公司合作，不再擁有溶瘤腺病毒產(chǎn)品 Telomelysin 在中國的臨床開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化的的獨(dú)家許可權(quán)并停止有關(guān)研究工作。

 

表 3. 2016 年恒瑞引進(jìn)品種

 

另外，2016 年恒瑞與與德州大學(xué) MD Anderson 簽訂了一項(xiàng)為期 3 年的轉(zhuǎn)化研究協(xié)議，開發(fā)組合療法和個(gè)性化藥物以推進(jìn)癌癥治療，尤其在腫瘤免疫領(lǐng)域。由于沒有涉及具體合作或引進(jìn)品種，因此本次該合作計(jì)入交易統(tǒng)計(jì)中。

 

（6）2015 年，恒瑞授權(quán)引進(jìn)美國 Tesaro 公司的 Rolapitant 專利藥，但是在 2018 年終止合作，不再擁有中國區(qū)的開發(fā)權(quán)益。

 

表 4. 2015 年恒瑞引進(jìn)品種

 

2013 年 4 月，恒瑞與 X-BODY BIOSCIENCES 合作，恒瑞授權(quán)引進(jìn)老年性黃斑變性 (AMD) 的抗體 XB-2202（臨床前階段），由于該項(xiàng)目合作雙方均沒有披露后續(xù)研發(fā)進(jìn)展，推測其研發(fā)已停止。

 

此外，還有一項(xiàng)恒瑞與俄羅斯 Biocad Ltd 公司合作未計(jì)入本次統(tǒng)計(jì)。原因在于，從已有的公開數(shù)據(jù)來看，沒有明確披露雙方具體合作時(shí)間、合作技術(shù)或品種。然而在 2018 年－2019 年，上海醫(yī)藥與 BIOCAD 合作，共同出資在中國設(shè)立合資企業(yè)，開展大分子藥物的本地化生產(chǎn)以及進(jìn)口注冊(cè)與銷售，合作范圍包括 BIOCAD 的四個(gè)重磅生物類似藥和兩個(gè)生物創(chuàng)新藥。所以恒瑞該項(xiàng)交易雖不計(jì)入最終統(tǒng)計(jì)分析，仍列示供大家參考。

 

 

墻里開花墻外香，對(duì)外授權(quán) 5 個(gè)項(xiàng)目

 

（1）2020 年，恒瑞與韓國 CrystalGenomics Inc. 公司（CG 公司）簽署協(xié)議。CG 公司以 8775 萬美元交易總額和銷售分成，獲得卡瑞利珠單抗在韓國的獨(dú)家臨床開發(fā)、注冊(cè)和市場銷售的權(quán)利，包括所有適應(yīng)癥的開發(fā)權(quán)益。截至目前，卡瑞利珠單抗已獲批適應(yīng)癥包括經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、EGFR 陰性、ALK 陰性晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、晚期/轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌和晚期/轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌，已投入研發(fā)費(fèi)用約為 89,343 萬元人民幣。

 

（2）2018 年，恒瑞與美國 Incyte 公司協(xié)商一致，終止關(guān)于 SHR-1210 的合作協(xié)議。截至披露日，Incyte 公司已在澳大利亞開展了 SHR-1210 的 I 期臨床試驗(yàn)研究，并向恒瑞支付了首付款 2,500 萬美元。收回海外權(quán)益后，恒瑞將自主繼續(xù)推動(dòng)澳洲臨床開發(fā)并開展包括美國在內(nèi)的國際多中心臨床試驗(yàn)。原合作協(xié)議于 2015 年 9 月 1 日由恒瑞與 Incyte 公司達(dá)成，具體協(xié)議條款見下表。

 

（3）2018 年，恒瑞與美國 TG Therapeutics 公司（TG 公司）簽署協(xié)議，TG 公司以約 3.47 億美元的首付款和里程碑款，外加銷售提成，獲得 BTK 抑制劑 SHR1459 和 SHR1266 在亞洲以外的區(qū)域（但包括日本）單用或聯(lián)合藥物治療惡性血液腫瘤的獨(dú)家臨床開發(fā)和市場銷售的權(quán)利。目前，恒瑞已啟動(dòng) SHR1459 中國 I 期臨床試驗(yàn)，用于治療血液腫瘤。SHR1266 處于臨床前研發(fā)階段。

 

（4）2018 年，恒瑞與美國 Arcutis 公司達(dá)成協(xié)議，Arcutis 公司以 2.23 億美元的首付款和里程碑款，外加銷售提成，獲得治療免疫系統(tǒng)疾病的 JAK1 抑制劑 (SHR0302) 在美國、歐盟和日本的獨(dú)家臨床開發(fā)、注冊(cè)和市場銷售的權(quán)利。目前，恒瑞已啟動(dòng) SHR0302 中國 III 期臨床試驗(yàn)，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

 

（5）2014 年，恒瑞用于成年及兒科患者白血病、淋巴瘤等癌癥的治療的注射用環(huán)磷酰胺獲準(zhǔn)在美國上市銷售。公司全權(quán)委托 Sandoz 公司負(fù)責(zé)在美市場銷售，未披露財(cái)務(wù)條款。

 

表 5. 恒瑞國外許可項(xiàng)目財(cái)務(wù)條款介紹

注：未統(tǒng)計(jì)恒瑞與蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司、瑞石生物醫(yī)藥有限公司和江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司的許可類交易情況。

 

恒瑞醫(yī)藥將「License-in」和「License-out」相結(jié)合，既大力引進(jìn)、審視自主研發(fā)，又創(chuàng)新輸出，凸顯競爭優(yōu)勢。雙管齊下，為企業(yè)注入了源源不絕的生機(jī)與活力，確保公司穩(wěn)步發(fā)展，制藥競爭力持續(xù)升級(jí)。

 

本文數(shù)據(jù)來源：湯森路透 CI 數(shù)據(jù)庫、Insight 數(shù)據(jù)庫

 

文 | 三寶說藥

來源 | insight 數(shù)據(jù)庫