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北京時(shí)代方略

IL13——只是藍(lán)色煙花而已?


針對(duì)IL13進(jìn)行的哮喘開發(fā)經(jīng)歷了多次失敗,dupilumab是IL13領(lǐng)域治療哮喘的最后一絲曙光嗎?治療特異性皮炎的高歌猛進(jìn)似乎在讓Tralokinumab、Lebrikizumab忘卻了曾經(jīng)哮喘治療的慘敗。有研究者提出IL-13很可能不是嚴(yán)重哮喘發(fā)病機(jī)制復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中的主要細(xì)胞因子,也有研究者提出用于識(shí)別抗IL-13治療應(yīng)答者的生物標(biāo)志物(如Periostin、DPP-4、外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù))并不理想等等。相信隨著未來哮喘基礎(chǔ)病理學(xué)機(jī)制的逐步闡明與相關(guān)臨床試驗(yàn)的開展研究會(huì)給我們一個(gè)明確的答案,同時(shí)特異性皮炎的三期臨床結(jié)果值得期待。

 

合理想象的開始

 

變態(tài)反應(yīng)性哮喘動(dòng)物模型的開創(chuàng)性研究表明,選擇性中和IL-13可以減少氣道超敏反應(yīng)(AHR)、支氣管肺泡灌洗(BAL)嗜酸性粒細(xì)胞和粘液過度產(chǎn)生。此外,IL-13進(jìn)入氣道引起了所有這些影響[1][2]。IL-13在小鼠肺內(nèi)過表達(dá)可引起黏液高分泌、上皮下纖維化、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤[3]。在慢性哮喘小鼠模型中,給予抗IL-13可抑制氣道中嗜酸性粒細(xì)胞的募集、杯狀細(xì)胞增生和上皮下纖維化,但僅略微抑制AHR[4]。一種通過將小鼠IL-13肽插入病毒載體蛋白而制備的IL-13疫苗,可誘導(dǎo)持續(xù)而強(qiáng)烈的抗IL-13 IgG抗體,并可抑制卵蛋白(OVA)誘導(dǎo)的急性氣道過敏反應(yīng)[5]。

 

與健康人相比,在哮喘患者的血液[6]、痰、支氣管粘膜[7]和BAL液中[8]發(fā)現(xiàn)IL-13濃度增加。IL-13mRNA的過度表達(dá)[9]和痰T細(xì)胞的體外刺激[10]證實(shí)了哮喘中IL-13表達(dá)的增加。在過敏原攻擊后,BAL中IL-13升高。一些研究表明IL-13在哮喘患者的支氣管活檢組織中表達(dá)。哮喘患者循環(huán)中IL-13+ILC2升高,水平與哮喘嚴(yán)重程度相關(guān)[11]。

與哮喘2型炎癥途徑相關(guān)的生物制品和生物標(biāo)志物示意圖如下圖1所示。

 

圖1. 與哮喘2型炎癥途徑相關(guān)的生物制品和生物標(biāo)志物示意圖[12]

 

接連敗北

Tralokinumab在2008年1月開始開展哮喘的臨床二期試驗(yàn),Lebrikizumab在2008年12月也啟動(dòng)了臨床二期試驗(yàn)。

 

2.1 tralokinumab

一項(xiàng)2a期試驗(yàn)對(duì)三種劑量方案進(jìn)行了評(píng)價(jià):47例患者接受皮下注射Tralokinumab 150 mg,51例患者接受tralokinumab 300 mg,48例患者接受tralokinumab 600 mg,48例患者接受安慰劑治療。從基線到第13周,所有治療組的ACQ-6平均得分都有所改善。ACQ-6的這些變化持續(xù)到第24周,與IL-13濃度較低的受試者或接受安慰劑的受試者相比,IL-13濃度較高的活動(dòng)性患者的ACQ-6評(píng)分變化更大。外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300cells/ml的患者FEV1改善較高,痰IL-13較高(≥10pg/ml-1)的Tralokinumab患者較痰IL-13較低(≤10pg/ml-1)的Tralokinumab患者和接受安慰劑治療的患者肺功能改善更明顯。但哮喘加重率兩組間無顯著性差異[13]。

 

Brightling等人進(jìn)行的2b期臨床試驗(yàn)隨機(jī)選擇了452名重癥哮喘患者,所有患者在前一年都有2-6次哮喘惡化,接受tralokinumab或安慰劑作為附加治療,為期1年。結(jié)果顯示接受tralokinumab治療的患者在第52周(主要終點(diǎn))的年惡化率沒有變化,無論是每隔2周或4周。同樣,與安慰劑相比,接受tralokinumab治療的患者的次要終點(diǎn),如前支氣管擴(kuò)張劑FEV1、ACQ-6和AQLQ(S)的改善在tralokinumab組中并不顯著。他們發(fā)現(xiàn),每2周接受一次tralokinumab治療的患者的FEV1有顯著改善[14]。

 

一項(xiàng)2期多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了tralokinumab對(duì)未控制的中到重度哮喘(Mesos)中嗜酸粒細(xì)胞氣道炎癥的影響。結(jié)果顯示與安慰劑相比,12周時(shí),tralokinumab對(duì)支氣管、外周血或嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)沒有影響。FeNO濃度和血液總IgE顯著降低。作者得出結(jié)論,IL-13對(duì)于中到重度哮喘患者的嗜酸性氣道炎癥控制不是至關(guān)重要的[15]。

 

兩個(gè)大型的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果都證實(shí)了tralokinumab并不能改善所有患有嚴(yán)重哮喘的人群的年哮喘加重率。與第二階段試驗(yàn)的初步結(jié)果相反,Periostin和DPP-4沒有顯示出可以預(yù)測(cè)對(duì)tralokinumab的反應(yīng)。在這兩個(gè)試驗(yàn)中,接受tralokinumab治療的參與者的血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比基線略有增加,而接受安慰劑治療的參與者沒有增加[16]。最近一項(xiàng)對(duì)6個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析表明,tralokinumab耐受性良好,F(xiàn)EV1略有改善,但不能減少嚴(yán)重未控制哮喘的哮喘惡化[17]。

 

考慮到嚴(yán)重哮喘患者需要減少口服糖皮質(zhì)激素的使用,需要在不失去疾病控制的情況下允許逐漸減少糖皮質(zhì)激素的治療。一項(xiàng)為期40周的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)(TROPOS)評(píng)估了Tralokinumab在需要維持糖皮質(zhì)激素治療加ICS/LABA的嚴(yán)重、未得到控制的哮喘患者中的口服糖皮質(zhì)激素節(jié)省潛力。結(jié)果顯示主要和次要終點(diǎn)的組間差異不顯著。對(duì)于tralokinumab組和安慰劑組,不良事件和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告是相似的[18]

 

2.2 lebrikizumab

 

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究檢測(cè)了另一種抗IL-13單抗lebrikizumab(250 mg S.C.。每月一次,連續(xù)6個(gè)月)結(jié)果顯示與治療前血清Periostin水平較低的患者相比,血清Periostin水平較高的患者Lebrikizumab治療,F(xiàn)EV1的百分比變化有更大的改善[19]。

在對(duì)中到重度失控哮喘患者進(jìn)行的兩項(xiàng)重復(fù)研究(lute和Verse)中,lebrikizumab(37.5,125或250 mg S.C.。每4周服用一次),與安慰劑相比,Periostin水平高的患者哮喘加重率降低了60%,Periostin水平低的患者降低了5%[20]。

 

兩個(gè)重復(fù)的3期試驗(yàn)(LAVOLTA1和LAVOLTA2)探索了在接受lebrikizumab(37.5mgsc或125mgsc)治療的嚴(yán)重失控哮喘患者中,Periostin和Eosinophia(≥300cells/µl)作為IL-13驅(qū)動(dòng)的炎癥模式的生物標(biāo)志物的使用。每4周一次,持續(xù)52周或安慰劑)。主要終點(diǎn)是生物標(biāo)記物高的患者(Periostin≥50 ng/ml或血嗜酸性粒細(xì)胞≥300cells/µl)在52周內(nèi)哮喘加重的比率降低。與第二階段試驗(yàn)的初步結(jié)果相反,lebrikizumab在生物標(biāo)記物高的患者中哮喘惡化的發(fā)生率并沒有持續(xù)顯著降低[19][20]。

 

哮喘的最后一絲曙光?

 

值得注意的是,嗜酸性食管炎患者對(duì)dupilumab的反應(yīng)顯示上皮嗜酸性粒細(xì)胞減少了92%,dupilumab阻斷了白細(xì)胞介素4和白細(xì)胞介素13的信號(hào)[21]。Dupilumab(NCT02573233)在持續(xù)性哮喘患者中的快速研究結(jié)果值得期待。在嚴(yán)重的持續(xù)性哮喘患者中,使用dupilumab可以減少48%的惡化,盡管血液中的嗜酸性粒細(xì)胞有短暫的增加,這反過來表明氣道中的嗜酸性粒細(xì)胞可能已經(jīng)減少,盡管沒有直接測(cè)量組織中的嗜酸性粒細(xì)胞[22]。

 

圖2.IL-4和IL-13的阻斷[12]

 

Benralizumab有效地阻斷白細(xì)胞介素5治療嚴(yán)重嗜酸性哮喘,Mesos研究顯示,tralokinumab可以降低中到重度哮喘患者的FeNO和IgE,但不會(huì)降低血液中的嗜酸性粒細(xì)胞。也許同時(shí)阻斷白細(xì)胞介素13的非對(duì)抗作用可能有潛在的好處,可能需要一種聯(lián)合方法,用Benralizumab阻斷白細(xì)胞介素5,用tralokinumab阻斷白細(xì)胞介素13,以全面抑制2型炎癥并取得更好的結(jié)果[23]

 

高歌猛進(jìn)之特異性皮炎

 

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病。過去30年全球范圍內(nèi)AD患病率逐漸增加,發(fā)達(dá)國家兒童AD患病率達(dá)10% ~ 20%,我國AD患病率的增加晚于西方發(fā)達(dá)國家和日本、韓國,但近 10 年來增長迅速。1998 年我國采用Williams診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查顯示,學(xué)齡期青少年(6 ~ 20 歲)AD 的總患病率為 0.70%,2002年10城市學(xué)齡前兒童(1 ~ 7歲)的患病率為2.78%,2012年上海地區(qū) 3 ~6 歲兒童患病率達(dá)8.3%。2014年,采用臨床醫(yī)生診斷標(biāo)準(zhǔn),我國12個(gè)城市 1 ~ 7 歲兒童 AD 患病率達(dá)到 12.94%,1-12月嬰兒AD患病率達(dá)30.48%[24]。

 

目前針對(duì)IL-13治療特異性皮炎的研究正在進(jìn)行中。特異性皮炎的生物學(xué)機(jī)制如下圖所示[25]

 

圖3.IL-4和IL-13信號(hào)通路通過JAK-STAT信號(hào)級(jí)聯(lián)

 

4.1 Tralokinumab

Tralokinumab是一種人源化的單克隆IgG4抗體(MAb),可中和IL-13,由劍橋抗體技術(shù)和阿斯利康子公司Medlmmune共同開發(fā)。

 

在IIb期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,到第12周時(shí),與安慰劑組相比,接受tralokinumab組的EASI評(píng)分比基線有更大的平均降幅(150 mg比300 mg)(分別為p=0.03和p=0.01)。此外,到第12周時(shí),接受300毫克Tralokinumab的受試者中達(dá)到EASI-75的比例更高(42.5%),而服用安慰劑的受試者(15.5%;p=0.003)。然而,在接受tralokinumab治療的受試組中,在12周時(shí)IGA達(dá)到0或1的受試者百分比沒有差異(p=0.10) [26]。最近,利奧制藥公司宣布了三期濕疹tralokinumab(ECZTRA 1-3)試驗(yàn)的積極初步結(jié)果,盡管這一數(shù)據(jù)尚未公開。在評(píng)估tralokinumab安全性的I期研究中,治療組出現(xiàn)頭痛和嗜睡,而安慰劑組沒有出現(xiàn)[27]。在IIb期試驗(yàn)中,報(bào)告的最常見的緊急治療不良事件(TEAE)是頭痛和上呼吸道感染。153名受試者中只有一人的抗藥抗體效價(jià)呈陽性[26]。

 

4.2 Lebrikizumab

一項(xiàng)正在進(jìn)行的III期臨床試驗(yàn)正在評(píng)估lebrikizumab在成人AD患者中的應(yīng)用。在第二階段三重試驗(yàn)中,在12周時(shí),每4周接受lebrikizumab 125毫克治療的受試者達(dá)到EASI-50的比例(82.4%)高于接受PLACEBO治療的受試者(62.3%;p=0.026)。此外,在12周時(shí),每4周接受Leb-rikizumab125 mg的受試者中,與接受安慰劑組(34.0%;p=0.036)相比,達(dá)到EASI-75的比例更高(54.9%)。在每4周接受lebrikizumab 125 mg組(33.3%)和接受安慰劑組(18.9%;p=0.098)之間,IgA達(dá)到0或1的受試者百分比沒有顯著差異。第二階段IIb成人試驗(yàn)報(bào)告了類似的療效結(jié)果。在TRIBE研究中,沒有危及生命的不良事件,也沒有不良事件顯示出劑量依賴的趨勢(shì)[28][29][30]

 

4.3 ASLAN-004

ASLAN-004是一種全人源單克隆抗體,靶向IL-13受體α1亞基(IL-13Rα1)并有效抑制白介素4(IL-4)和白介素13(IL-13),用于治療特應(yīng)性皮炎和過敏性疾病。ASLAN-004最初由默沙東和CSL研發(fā),后于2014年5月授權(quán)給Aslan Pharmaceuticals。目前處于臨床一期階段。

 

藍(lán)色煙花而已?

針對(duì)IL13進(jìn)行的哮喘開發(fā)經(jīng)歷了多次失敗,dupilumab是IL13領(lǐng)域治療哮喘的最后一絲曙光嗎?治療特異性皮炎的高歌猛進(jìn)似乎在讓Tralokinumab、Lebrikizumab忘卻了曾經(jīng)哮喘治療的慘敗。有研究者提出IL-13很可能不是嚴(yán)重哮喘發(fā)病機(jī)制復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中的主要細(xì)胞因子,也有研究者提出用于識(shí)別抗IL-13治療應(yīng)答者的生物標(biāo)志物(如Periostin、DPP-4、外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù))并不理想等等。相信隨著未來哮喘基礎(chǔ)病理學(xué)機(jī)制的逐步闡明與相關(guān)臨床試驗(yàn)的開展研究會(huì)給我們一個(gè)明確的答案,同時(shí)特異性皮炎的三期臨床結(jié)果值得期待。

 

 

參考文獻(xiàn):

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文丨潘峻

來源 | 藥渡