肺癌是中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，非小細胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占比約85%（非鱗癌占55%，鱗狀約占30% ），龐大的患者群使NSCLC成為PD-1單抗中最大的適應癥。各廠家均在肺癌上布局了臨床研究，尤其是晚期NSCLC的一線治療。

 

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前至少已經(jīng)有10個國產(chǎn)的PD-1抑制劑進入臨床試驗或者即將進入臨床試驗。那么國產(chǎn)PD-1抑制劑在肺癌中的療效到底如何？今天筆者就為大家匯總一下目前四大國產(chǎn)PD-1在肺癌中的臨床研究數(shù)據(jù)。

 

卡瑞利珠單抗

 

1、Camel研究：化免聯(lián)合一線治療晚期非鱗非小細胞肺癌，PFS/OS雙獲益

 

國產(chǎn)PD-1抑制劑在非鱗NSCLC的研發(fā)進展最快的是卡瑞利珠單抗，2020年6月19日，已正式獲批用于非鱗NSCLC的一線治療，該適應證的獲批是基于一項卡瑞利珠單抗的III期臨床研究--CameL研究。

CameL研究旨在探討卡瑞利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療（卡鉑+培美曲塞）作為一線治療方案在驅(qū)動基因陰性的中國晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者中的有效性和安全性。

 

在這項III期研究中，共招募國內(nèi)412例NSCLC患者，按1：1的比例隨機分配進入卡瑞利珠單抗+化療的聯(lián)合組或化療組。主要研究終點為無進展生存期（PFS），次要終點包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時間（DoR）和總生存期（OS）。雖然國外也有類似臨床研究，但CameL研究數(shù)據(jù)來源于中國，因此，該研究對中國患者具有更大意義。

 

研究結(jié)果顯示，與單純化療相比，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療能顯著延長患者中位PFS（11.3個月對比8.3個月），聯(lián)合治療組的ORR（60.0%對比39.1%）、DCR（87.3%對比74.4%）、DoR（17.6個月對比9.9個月）和OS（未達到對20.9個月）均顯著優(yōu)于單純化療組患者。這些陽性結(jié)果均奠定了卡瑞利珠單抗在驅(qū)動基因陰性非鱗NSCLC患者中一線治療的地位。

 

CameL研究探索了卡瑞利珠單抗治療非鱗NSCLC的有效性與安全性，而在肺鱗癌領域，目前也已有多項研究證實了卡瑞利珠單抗的良好表現(xiàn)。未來，卡瑞利珠單抗在局部晚期非小細胞肺癌新輔助治療以及術(shù)后輔助治療、小細胞肺癌等領域都具有令人期待的前景。

 

2、單藥用于二線治療，中位總生存期可達19.4個月

 

2019年WCLC上，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授匯報了卡瑞利珠單抗單藥二線治療晚期NSCLC的II期臨床研究成果。

截至2018年8月1日，共有146例患者接受了卡瑞利珠單抗單藥治療。研究結(jié)果顯示ITT（意向治療）人群的ORR（客觀緩解率）為18.5%，中位PFS（無進展生存期）為3.2個月，中位OS為19.4個月。亞組分析顯示，PD-L1表達與療效呈正相關(guān)；在EGFR突變陽性的患者中未觀察到疾病緩解。此外，應答患者具有長久的持續(xù)緩解，其中位DoR（緩解持續(xù)時間）為15.1個月。

 

在既往接受過治療的中國晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，與二線化療的既往研究數(shù)據(jù)相比，卡瑞利珠單抗在ORR、PFS和OS上都有所提高。

 

3、聯(lián)合化療緩解率高達60%，有望成為新的治療晚期/轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌治療方案

 

在2017年5月12日至2018年6月6日期間，共412例EGFR和ALK驅(qū)動基因陰性的晚期非鱗非小細胞肺癌患者接受了治療，其中205例接受了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療，207例接受單純化療。結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療能顯著延長患者中位PFS, 達到11.3個月。而且，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組患者的ORR高達60%，顯著優(yōu)于單純化療組患者。研究表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的治療方案對肺癌患者的綜合生存獲益有著顯著的提升。

 

信迪利單抗

 

ORIENT-11：是一項隨機、雙盲、III期研究，旨在比較培美曲塞與鉑類聯(lián)合信迪利單抗/安慰劑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC中國患者的療效。共納入397例未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者，這些患者不適合手術(shù)或局部治療，無EGFR或ALK基因改變。按照2:1隨機分配至信迪利單抗（n=266）或安慰劑（n=131）組。主要研究終點為PFS。次要終點包括OS、ORR、DCR、顯效時間（TTR）、DoR以及安全性。

 

截至2019年11月15日，中位隨訪時間為8.9個月(區(qū)間：0.6-14.8）。信迪利單抗組227例（85.3%）和安慰劑組105例（80.2%）完成4個周期的誘導治療并接受維持治療，這兩組誘導期停藥的主要原因是疾病進展，信迪利單抗組21例（7.9%），安慰劑組13例（9.9%）。

 

信迪利單抗組的中位PFS顯著長于安慰劑組（8.9個月vs 5.0個月；HR，0.482，95%CI，0.362-0.643；p<0.00001）。信迪利單抗組6個月時無進展生存率為68.3%（95%CI，62.0-73.8），安慰劑組為42.0%（95%CI，32.8-50.9）。有腦轉(zhuǎn)移患者的HR為0.578（95%CI ，0.283-1.180），無腦轉(zhuǎn)移患者的HR為0.468（95%CI，0.342-0.641）。

 

信迪利單抗組的ORR為51.9%（95%CI，45.7-58.0）顯著高于安慰劑組29.8%（95%CI，22.1-33.4）（P=0.00003），DCR在信迪利單抗組中為86.8%（95%CI，82.1-99.7），安慰劑組為75.6%（95%CI，67.3-82.7）。信迪利單抗組的中位DoR尚未達到（95%CI，8.0-NR），而安慰劑組為5.5個月（95%CI，4.1-10.9）。信迪利單抗組的中位TTR為1.5個月（區(qū)間，1.2-7.0），安慰劑組為2.6個月（區(qū)間，1.2-5.1）。

 

替雷利珠單抗

 

RATIONALE-206：RATIONALE-206是一項Ⅱ期多隊列臨床研究，旨在觀察替雷利珠單抗聯(lián)合含鉑化療方案一線治療中國晚期肺癌患者的臨床療效、安全性，分為安全性導入和劑量擴展兩個階段。4個隊列分別針對不同的病理類型或治療方案。

 

研究結(jié)果：截至2019年6月30日，對納入的所有54例患者進行分析。非鱗癌隊列ORR為44%，中位PFS 9個月，中位OS尚未達到；鱗癌-A隊列ORR為80%，中位PFS 7個月，中位OS尚未達到；SQ-B隊列ORR為67%，中位PFS和OS尚未達到；SCLC隊列ORR為77%，中位PFS 6.9個月，中位OS為15.6個月。

 

RATIONALE 307：307研究是一項開放性、多中心的隨機III期臨床試驗，旨在評估替雷利珠單抗（200mg每3周給藥）聯(lián)合紫杉醇加卡鉑或白蛋白-紫杉醇加卡鉑對比僅用紫杉醇加卡鉑用于IIIB或IV期鱗狀NSCLC患者的一線治療的有效性和安全性。

研究臨床設計上的獨特之處在于它是一個三臂的試驗，以化療（紫杉醇+卡鉑）作為對照組，另設立了兩個試驗組，分別為替雷利珠單抗+紫杉醇+卡鉑、替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑。研究共納入了360例中國患者，按照1:1:1的配比入組。

 

研究結(jié)果顯示：在PFS方面，替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑組的mPFS達7.6個月，疾病進展風險降低52%；替雷利珠單抗+紫杉醇+卡鉑組的mPFS達7.6個月，疾病進展風險降低48%；化療對照組mPFS為5.5個月。

在ORR方面，替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑組的ORR達74.8%，替雷利珠單抗+紫杉醇+卡鉑組的ORR達72.5%，化療對照組為49.6%。

在DoR方面，替雷利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑組的mDoR達8.6個月，替雷利珠單抗+紫杉醇+卡鉑組的mDoR達8.2個月，化療對照組為4.2個月。

 

特瑞普利單抗

 

CT18：這是一項II期，多中心，開放標簽，的單臂研究。研究共入組了40例先前接受EGFR TKI治療失敗同時未伴有T790M突變或接受奧希替尼治療失敗的EGFR激活突變患者，接受240mg或360mg固定劑量的特瑞普利單抗（Q3W）聯(lián)合卡鉑和培美曲塞4～6周期，后續(xù)接受特瑞普利單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療，直至疾病進展（PD）或不能耐受毒性。主要研究終點為ORR。

 

研究結(jié)果：數(shù)據(jù)截止2019年7月25日，全組40例患者納入評估，確認的ORR為50%（95%CI：33.8%～66.2%），20例患者部分緩解（PR），15例患者疾病穩(wěn)定（SD；包括1例未確認的PR），疾病控制率（DCR）達87.5%（95%CI：73.2%～95.8%）；中位DoR：7.0個月；整體人群的中位PFS為7.0個月（95%CI：4.8個月～10.3個月）。

 

四大國產(chǎn)PD-1各顯神通，在肺癌治療領域療效不輸進口，為國藥喝彩，期待更多國產(chǎn)新藥崛起。

 

參考來源：

1.CT083 - Camrelizumab plus apatinib in extensive-stage small-cell lung cancer (PASSION): A multicenter, two-stage, phase 2 trial. 2020 AACR.

2.Zhijie Wang，et al. A Phase 2 Study of Tislelizumab in Combination With Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment for Advanced Lung Cancer in Chinese Patients. Lung Cancer, In press.

3.Dahan R, Sega E, Engelhardt J, Selby M, Korman AJ, Ravetch JV. Cancer Cell. 2015;28(3):285-295.

4.Desai J, Deva S, Lee S, et al. J Immunother Cancer. In press.

5. Wang Z, Zhao J, Ma Z, et al. Lung Cancer. Under review.

 

 

作者 | 小餅

來源 | CPhI制藥在線