來源：藥明康德　

 

12月14日，來自和譽生物和貝達藥業(yè)的兩款FGFR靶向新藥均以化學藥品第1類獲得中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準臨床試驗。其中，和譽生物ABSK091（AZD4547）獲批臨床適應癥為：晚期實體瘤和存在FGFR2/3基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌；貝達藥業(yè)BPI-43487膠囊獲批臨床適應癥為：晚期實體瘤及FGF19擴增惡性腫瘤。

 

 

截圖來源：CDE官網(wǎng)

值得一提的是，本月初剛在美國獲得FDA優(yōu)先審評資格的口服FGFR1-3選擇性抑制劑infigratinib，也已于今年第四季度在中國獲批多項臨床，擬開發(fā)適應癥涵蓋膽管癌、胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌、伴有其他FGFR基因突變的其他晚期實體瘤患者等。目前，聯(lián)拓生物正在中國大陸開展將infigratinib用于一線膽管癌治療的研究。

當下，F(xiàn)GFR已成為行業(yè)熱門研究領(lǐng)域，更是“不限癌種”療法聚焦的靶點之一。除了全球范圍內(nèi)已獲批上市的兩款FGFR抑制劑外，已有不少靶向FGFR的候選藥進入臨床研究階段。涉足這一領(lǐng)域的不僅有強生（Johnson & Johnson）、輝瑞（Pfizer）等大型醫(yī)藥公司，還有如諾誠健華、信達生物、基石藥業(yè)、再鼎醫(yī)藥等10余家中國本土創(chuàng)新公司。FGFR這個靶點為何如此受人追捧？這要從它的生理功能說起。

FGFR介導四個關(guān)鍵信號通路

成纖維細胞生長因子受體（FGFR）屬于酪氨酸激酶家族的一員，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4四種受體亞型。由FGFR介導的信號傳導通路包括RAS-RAF-MAPK，PI3K-AKT，信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）以及磷脂酶Cγ（PLCγ）等。這些通路是正常細胞生長分化所必需的，參與新血管生成、細胞增殖和遷移、調(diào)節(jié)器官發(fā)育、傷口愈合等生理過程。因此，F(xiàn)GFR基因又被稱為重要的發(fā)育基因。

 

 

▲FGFR介導的四個關(guān)鍵信號通路（圖片來源：參考資料[4]）

然而，當FGFR發(fā)生突變或者過表達時，會引起FGFR信號通路的過度激活，并進一步誘發(fā)正常細胞癌變。其中，RAS-RAF-MAPK的過度激活可刺激細胞增殖與分化；PI3K-AKT過度激活會使得細胞凋亡受抑制；SATA與促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，增強腫瘤免疫逃逸能力密切相關(guān)；PLCγ信號通路則是腫瘤細胞轉(zhuǎn)移調(diào)控的重要途徑。

研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR基因異常在多種癌癥中的普遍存在。根據(jù)2015年發(fā)表在Clinical Cancer Research的一項研究，針對4853個各類實體瘤的下一代測序（NGS）顯示，大約有7.1%的癌癥中發(fā)現(xiàn)FGFR畸變（aberrations），幾乎所有檢測的惡性腫瘤中均存在FGFR畸變，發(fā)生率較高的癌癥有尿路上皮癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、鱗狀上皮癌等。

 

 

▲各類實體瘤中FGFR異常頻率（圖片來源：參考資料[3]）

基于此，科學家們紛紛針對FGFR開發(fā)抑制劑，通過靶向目標區(qū)域來阻斷FGFR介導的信號通路，從而達到抑制腫瘤生長的目的。

全球兩款產(chǎn)品獲批，開創(chuàng)膀胱癌、膽管癌靶向療法新時代

據(jù)悉，已有不少靶向FGFR的候選藥進入臨床研究階段。這些產(chǎn)品大致可以分為兩大類，一種是“泛FGFR抑制劑”，它可以抑制FGFR家族的多種亞型；另一種是FGFR4抑制劑，它可以選擇性的抑制FGFR4。

2019年，強生旗下楊森（Janssen）開發(fā)的口服泛FGFR抑制劑Balversa（erdafitinib）獲得美國FDA加速批準。該藥因此成為首款針對轉(zhuǎn)移性膀胱癌的靶向療法，同時，它也是全球首款獲批上市的FGFR靶向藥。在中國，erdafitinib已獲批3項臨床試驗，適應癥為接受卡介苗治療后復發(fā)、且攜帶FGFR突變或融合的高危非肌層浸潤性膀胱癌。

今年4月，第二款FGFR抑制劑在美國加速獲批上市，為Incyte公司開發(fā)的泛FGFR抑制劑Pemazyre（pemigatinib），適應癥為攜帶FGFR2基因融合或其它重排類型的經(jīng)治晚期膽管癌成人患者，它成為全球首款晚期膽管癌靶向療法。在中國，信達生物擁有這款創(chuàng)新療法在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

 

 

▲FGFR基因異常與腫瘤（圖片來源：參考資料[3]）

除了膀胱癌和膽管癌，目前全球在研FGFR靶向藥在肺癌、肝癌、乳腺癌、尿路上皮癌等腫瘤的臨床試驗中，均取得了不錯的進展。此外，這類靶向療法還有望治療腫瘤以外的其他適應癥。如輝瑞公司從Therachon公司獲得的重組人類FGFR3誘餌蛋白候選藥TA-46，有望成為治療軟骨發(fā)育不全潛在“first-in-class”生物制劑。

諾誠健華、信達生物、基石藥業(yè)等有涉足

目前尚未有FGFR抑制劑在中國獲批上市。不過，已有不少中國公司正在涉足這一領(lǐng)域，除了開頭提到的和譽醫(yī)藥、貝達藥業(yè)和聯(lián)拓生物，還有諾誠健華、信達生物、基石藥業(yè)、再鼎醫(yī)藥等。這些在研產(chǎn)品中，大部分為口服小分子靶向藥，最快進展至臨床3期。以下節(jié)選部分在研FGFR抑制劑信息與大家分享。

和譽醫(yī)藥：文章開頭提到的AZD4547是一款強效口服小分子FGFR抑制劑，對FGFR1-3具有高活性和選擇性，和譽醫(yī)藥已從阿斯利康（AstraZeneca）獲得其全球獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。此外，該公司還獨立開發(fā)了一款擁有全球知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新FGFR4小分子口服抑制劑ABSK011，具有成為“best-in-class”的潛力。目前，該產(chǎn)品正在中國臺灣地區(qū)開展針對肝細胞癌的臨床研究。

貝達藥業(yè)：剛獲批臨床的BPI-43487膠囊是一種強效、高選擇性的FGFR4共價非可逆口服小分子抑制劑。此外，貝達藥業(yè)還自主研發(fā)了一款擁有全新化學結(jié)構(gòu)的FGFR1/2/3小分子口服抑制劑BPI-17509。去年2月，該產(chǎn)品在中國獲批臨床，貝達藥業(yè)已于去年9月啟動了該產(chǎn)品治療晚期實體瘤的1期臨床試驗。

諾誠健華：該公司自主研發(fā)了一款基于結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計的高選擇性小分子泛FGFR抑制劑ICP-192，可用于治療多種實體瘤，目前正在中國和美國開展多項臨床研究。近期，該產(chǎn)品先后在兩項2期臨床中完成首例尿路上皮癌和膽管癌患者入組。據(jù)悉，諾誠健華正在探索ICP-192針對不同癌種實現(xiàn)“異病同治”的可能性。

信達生物：pemigatinib是由Incyte公司發(fā)現(xiàn)和研發(fā)，并已在美國獲批上市FGFR抑制劑，信達生物于2018年獲得該產(chǎn)品血液病和腫瘤適應癥在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，并于今年3月完成治療中國晚期膽管癌患者的2期關(guān)鍵性注冊研究的首例患者給藥。

基石藥業(yè)：fisogatinib是由Blueprint Medicines開發(fā)的一款高選擇性FGFR4抑制劑，基石藥業(yè)獲得其在大中華區(qū)的獨家開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。今年1月，兩家公司已啟動PD-L1抑制劑與fisogatinib聯(lián)合治療局部晚期和轉(zhuǎn)移性肝細胞癌（HCC）患者的1b/2期臨床試驗。早期臨床研究已顯示fisogatinib單藥治療HCC患者的療效和耐受性。

再鼎醫(yī)藥：bemarituzumab是一款同源異構(gòu)體選擇性單克隆抗體，是針對FGFR2b過度表達腫瘤的靶向免疫療法。再鼎醫(yī)藥從Five Prime公司獲得該產(chǎn)品在大中華區(qū)的獨家許可，目前兩家公司正在開展一項名為FIGHT研究的3期關(guān)鍵性臨床研究，以探索該藥聯(lián)合化療一線療法治療胃和胃食管交界處癌的作用。

侖勝醫(yī)藥：該公司正在開發(fā)一款口服泛FGFR抑制劑derazantinib，是肝內(nèi)膽管癌（iCCA）和其它因FGFR突變引起癌變的腫瘤潛在治療方法。去年4月，該產(chǎn)品治療FGFR2基因融合陽性且至少一線系統(tǒng)治療失敗的不可手術(shù)切除或晚期iCCA受試者的注冊臨床試驗，在中國獲得批準。

思路迪醫(yī)藥：3D185是一款FGFR1/2/3小分子抑制劑，該項目的早期開發(fā)和臨床前研究由海和生物和中國科學院上海藥物研究所共同完成，2018年，思路迪醫(yī)藥獲得了它用于腫瘤和肺纖維化治療的全球開發(fā)授權(quán)。目前該產(chǎn)品正在開展的臨床研究是一項單臂、多次給藥、劑量遞增1期臨床研究。

和黃醫(yī)藥：HMPL-453是和黃醫(yī)藥開發(fā)的一款FGFR1/2/3抑制劑，已完成了在中國晚期惡性間皮瘤患者中的1期研究，并著手開展2期臨床研究的計劃。

未來諸多潛力有待發(fā)掘

值得一提的是，目前已獲批上市的兩款FGFR抑制劑，均需要用FDA批準的伴隨檢測試劑盒，來檢測患者是否攜帶適用的基因突變。這不禁讓人展望，未來這個領(lǐng)域能否產(chǎn)生跨癌種的靶向精準療法誕生？

據(jù)悉，已有公司將FGFR作為“不限癌種”療法聚焦的靶點。例如楊森公司正在中國和美國開展2期臨床試驗，使用“籃子“試驗設(shè)計，檢驗erdafitini治療攜帶FGFR激活性基因變異的實體瘤患者。

隨著臨床研究的深入開展，科學家們還發(fā)現(xiàn)FGFR基因擴增程度越高的患者，對于FGFR抑制劑的反應越好。這也提示，F(xiàn)GFR不僅可以作為一個靶點，還有望成為療效預測指標?？梢?，這個領(lǐng)域仍有諸多潛力有待發(fā)掘。

參考資料：

[1]和譽醫(yī)藥ABSK091獲得NMPA臨床試驗批準. Retrieved Dec 14, 2020, from http://www.abbisko.com/page96?article_id=154

[2]貝達藥業(yè)：關(guān)于在研新藥BPI-43487獲得臨床試驗批準通知書的公告. Retrieved Dec 14, 2020, from http://www.bettapharma.com/Investor/viewpdf/src/finalpageK2020-12-14K1208901207.PDF

[3]Helsten T , Elkin S , Arthur E , et al. THE FGFR LANDSCAPE IN CANCER: ANALYSIS OF 4853 TUMORS BY NEXT GENERATION SEQUENCING[J]. Clinical Cancer Research, 2015:1078-0432.CCR-14-3212.

[4]Turner N , Grose R . Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer[J]. Nature Reviews Cancer.

[5]公開信息及各公司官網(wǎng)

來源：醫(yī)藥觀瀾