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突破常識！病毒或成為阿爾茨海默病進展元兇？
身兼免疫學(xué)家和企業(yè)家的Leslie Norins曾在3年前宣稱，如果有哪位科學(xué)家能證明“病菌導(dǎo)致了阿爾茨海默病”，就能獲得100萬美元獎金。此話一出，一石激起千層浪，有關(guān)阿爾茨海默病的致病機理再次引起了熱議。
來源： 學(xué)術(shù)經(jīng)緯
身兼免疫學(xué)家和企業(yè)家的Leslie Norins曾在3年前宣稱，如果有哪位科學(xué)家能證明“病菌導(dǎo)致了阿爾茨海默病”，就能獲得100萬美元獎金。此話一出，一石激起千層浪，有關(guān)阿爾茨海默病的致病機理再次引起了熱議。
盡管當(dāng)下的主流理論認為阿爾茨海默病的根源是淀粉樣蛋白沉積，但最近一些年來，“感染論”開始逐漸受到了科學(xué)界的關(guān)注。這種理論認為，阿爾茨海默病的根源更可能是微生物感染。
兩種理論看似水火不容，因為前者認為淀粉樣蛋白的沉積會進一步誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促使產(chǎn)生Tau蛋白纏結(jié)，最終損害、殺死神經(jīng)元。不過，“感染論”的支持者指出，有些人并沒有患阿爾茨海默病，他們的大腦里卻依然會出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積，這些案例似乎更符合微生物感染。
今日，《自然-通訊》的一項研究給“感染論”再添力證，來自德國神經(jīng)退行性疾病研究中心研究者發(fā)現(xiàn)，病毒表面的糖蛋白可能會促進蛋白聚集體的擴散。
研究關(guān)注了一個比較新穎的方向：蛋白致病種子（proteopathic seed）的傳播過程。這里的種子指代的便是病理性的蛋白沉積，它們不僅能在感染細胞中招募單體的病理蛋白使其成長成聚集體，還會借助細胞外囊泡或是細胞間的直接接觸傳播到未受影響的細胞。
這一過程仿佛是患者大腦中錯誤蛋白海嘯般傳播的復(fù)刻。
通常情況下，細胞外囊泡能運輸?shù)牟±硇缘鞍追浅Ｓ邢?。但如果在病毒存在的情況下，形勢則會有著大逆轉(zhuǎn)。因為病毒上的糖蛋白能起到幫助細胞結(jié)合的功能，增進細胞之間的聯(lián)系。
比如水泡性口炎病毒糖蛋白VSV-G就被認為能促進囊泡外運輸，幫助貨物轉(zhuǎn)運到接收細胞中，VSV-G能與幾乎所有細胞表面都表達的LDL受體結(jié)合。而在新研究的測試中，Ina M. Vorberg教授和同事發(fā)現(xiàn)，VSV-G可以顯著提升細胞之間朊病毒的傳播，朊病毒是一種突變的朊蛋白，傳播時可以“感染”正常朊蛋白，并造成神經(jīng)細胞大量死亡。
▲VSV-G可顯著增強蛋白聚集體（紅色）傳播（圖片來源：參考資料[1]）
研究構(gòu)建的特殊細胞系顯示，與轉(zhuǎn)染了空載體的組別相比，當(dāng)供體細胞轉(zhuǎn)染了VSV-G之后，受體細胞中含有朊病毒聚集體的比例會顯著提升。而不具備細胞結(jié)合力的突變VSV-G同樣不能促進聚集體傳播。
具體來說，VSV-G除了增強細胞間的接觸，同樣也會影響細胞外囊泡，事半功倍地傳輸朊蛋白聚集體。并且，細胞外囊泡可以說是蛋白聚集體傳播的必須條件，一旦失去它，即使有VSV-G傳播效率也會下降很多。
研究同樣分析了Tau蛋白聚集體，結(jié)果與朊病毒一樣，VSV-G的表達也可以助力Tau蛋白在細胞間的傳播過程。更可怕的是，病毒糖蛋白介導(dǎo)的傳播過程可以在不同細胞系間發(fā)生。比如朊病毒感染的神經(jīng)瘤母細胞可以將蛋白聚集體傳播到成纖維細胞中。
值得警惕的是，新冠病毒表面的刺突蛋白同樣可以實現(xiàn)傳播蛋白致病種子的功能。研究設(shè)計中，表達刺突蛋白的供體細胞可以顯著地將Tau蛋白聚集體傳播到表達ACE2受體（刺突蛋白的天然結(jié)合區(qū)）的細胞系中。
究竟是淀粉樣蛋白理論還是感染論正確？這個問題或?qū)⒁鸶M一步的討論，不過有一種想法值得我們思考：淀粉樣蛋白不僅僅是一種有害物質(zhì)，它本身還有著清除感染的重要作用。年齡或遺傳上的因素會打破這個系統(tǒng)的平衡，而積累過多的淀粉樣蛋白最終導(dǎo)致問題發(fā)生。
也許兩個理論結(jié)合起來才是許多神經(jīng)退行性疾病患病機制的最終答案。
參考資料：
[1]Shu Liu, et al, Highly efficient intercellular spreading of protein misfolding mediated by viral ligand-receptor interactions.Nat com 2021, DOI:10.1038/s41467-021-25855-2
[2] Are infections seeding some cases of Alzheimer’s disease? Retrieved November 4, 2020, from https://www.nature.com/articles/d41586-020-03084-9
[3] Hur, J., Frost, G.R., Wu, X. et al. (2020) The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer’s disease. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2681-2
[4] Stephen S. Dominy et al., (2019) Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors, Science Advances, DOI: 10.1126/sciadv.aau3333
[5] Ben Readhead et al., (2018), Multiscale Analysis of Independent Alzheimer's Cohorts Finds Disruption of Molecular, Genetic, and Clinical Networks by Human Herpesvirus, Neuron, DOI: 10.1016/j.neuron.2018.05.023
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