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北京時(shí)代方略

掘金超重/肥胖藥物市場(chǎng) GLP-1受體激動(dòng)劑當(dāng)仁不讓

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，我國居民在飲食結(jié)構(gòu)、生活環(huán)境及習(xí)慣的改變等多重因素作用下，超重/肥胖人群數(shù)量日益攀升，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2020年我國僅肥胖人數(shù)量就高達(dá) 2.2 億人。

來源：CPhI制藥在線

 

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，我國居民在飲食結(jié)構(gòu)、生活環(huán)境及習(xí)慣的改變等多重因素作用下，超重/肥胖人群數(shù)量日益攀升，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2020年我國僅肥胖人數(shù)量就高達(dá) 2.2 億人。

需要注意的是，超重和肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)還有所不同。我國成年人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南推薦分類標(biāo)準(zhǔn)為：BMI≥24kg/m2，為超重；BMI≥28kg/m2為肥胖。BMI（即體重指數(shù)）=體重/身高 2（kg/m2）。

超重和肥胖會(huì)對(duì)集體造成嚴(yán)重后果，如心血管疾病、糖尿病、肌肉骨骼疾病以及子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等。隨著人們健康意識(shí)的提高，以及對(duì)苗條身材的追求，超重和肥胖藥物市場(chǎng)也算得上是一個(gè)黃金賽道。

據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，國內(nèi)獲批用于超重和肥胖的藥物有限，包括芬氟拉明、馬吲哚 、西布曲明、氯卡色林和奧利司他。其中芬氟拉明是一種苯丙胺類食欲抑制藥，具有較弱的興奮中樞的作用，可使血壓下降，同時(shí)具有降低血糖、膽固醇、三酰甘油、血漿總脂質(zhì)的作用，臨床上用于單純性肥胖及伴有糖尿病、高血壓、焦慮癥、心血管疾病的肥胖患者。馬吲哚也是一種食欲抑制劑，適用于治療非器質(zhì)性單純性肥胖癥,以輔助控制飲食及運(yùn)動(dòng)療法的減肥作用，不過該藥長期服用會(huì)產(chǎn)生依賴性，已被納入第一類精神藥品。西布曲明是一種中樞性減肥藥，通過抑制體內(nèi)去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺等遞質(zhì)的再攝取，從而起到抑制食欲，減少食物攝入來達(dá)到減肥的目的，但因會(huì)增加嚴(yán)重心腦血管風(fēng)險(xiǎn)，西布曲明已被禁用。氯卡色林是一種5-HT2C 受體激動(dòng)劑，可增加人的飽腹感，減少進(jìn)食，用作肥胖或合并至少1項(xiàng)體重相關(guān)并發(fā)癥的超重的成人在低熱量飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上的輔助治療，但由于用于肥胖患者的體重管理可能會(huì)導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)增高，該藥被要求撤市。奧利司他是一種脂肪酶抑制劑類減肥藥，僅作用于胃腸道，通過抑制胃腸道的脂肪酶，阻止三酰甘油水解為游離脂肪酸和單酰基甘油酯，減少腸腔黏膜對(duì)膳食中脂肪(三酰甘油)的吸收，促使脂肪排除體外。與芬氟拉明等食欲抑制劑相比，奧利司他被認(rèn)為是安全的一款減肥藥，據(jù)公開資料2017年、2018年和2019年其在公立醫(yī)院和零售藥店的銷售額分別為3.3億元、4.9和8.5億元。不過，奧利司他減重效果不及近幾年上市的Qsymia（鹽酸芬特明/托吡酯復(fù)方膠囊）等食欲抑制劑，而且因自身作用機(jī)制而導(dǎo)致的油性斑點(diǎn)、胃腸排氣增多等消化道不良反應(yīng)也限制了其臨床應(yīng)用。

胰高血糖素樣肽-1（ GLP-1）受體激動(dòng)劑是近幾年上市的一類新型降糖藥。降糖的同時(shí)， GLP-1受體激動(dòng)劑還具有減輕體重、降低血壓，保護(hù)心血管和腎臟等作用。目前全球已批準(zhǔn)多款GLP-1受體激動(dòng)劑被批準(zhǔn)用于治療糖尿病，但僅利拉魯肽在國外被批準(zhǔn)用于治療肥胖。

目前，國內(nèi)已有多款GLP-1受體激動(dòng)劑被開發(fā)用于超重/肥胖，詳見下表。其中貝那魯肽、Tirzepatide、利拉魯肽和司美魯肽進(jìn)展較快，處于3期臨床。從作用靶點(diǎn)來看，部分在研藥物除靶點(diǎn)GLP-1R，還作用于其他靶點(diǎn)。從藥品類別來看，除了傳統(tǒng)的多肽，還出現(xiàn)了單抗、非抗體類融合蛋白。依從性上，仁會(huì)生物的貝那魯肽一天需注射三次，華東醫(yī)藥、萬邦生化等的利拉魯肽需一天注射一次，諾和諾德、禮來制藥、信達(dá)生物、勃林格殷格翰、先為達(dá)生物的產(chǎn)品一周需注射一次，恒瑞醫(yī)藥的SHR-2042口服給藥。整體來看，恒瑞醫(yī)藥的SHR-2042在依從性上更占優(yōu)勢(shì)，但其進(jìn)展卻較緩慢。

 

 

IBI-362（OXM3）是一種源自腸道中前胰高血糖素基因轉(zhuǎn)錄后加工的一種天然肽類似物。與天然肽類似，OXM3 結(jié)合并激活GLP-1R和胰高血糖素受體（GCGR）。該藥是一種長效分子，每周注射一次，在早期臨床試驗(yàn)中已顯示出有效的控制血糖及減輕受試者體重方面的作用。

BI456906源自天然腸道激素胃泌酸調(diào)節(jié)素，可激活對(duì)控制代謝功能至關(guān)重要的 GLP-1和胰高血糖素受體（GCG），2011年勃林格殷格翰從Zealand獲得授權(quán)。

Cagrilintide是諾和諾德在研的一款胰淀素類似物，此前已在2期臨床試驗(yàn)中證明對(duì)肥胖癥治療有效。

PB-119 是在艾塞那肽基礎(chǔ)上進(jìn)行聚乙二醇化修飾，延長藥物半衰期、最終實(shí)現(xiàn)一周一次皮下注射給藥即可平穩(wěn)有效控制血糖水平。

TG103是創(chuàng)新型長效重組人源GLP-1 Fc融合蛋白。基于hyFc融合蛋白長效平臺(tái)技術(shù)，TG103分子設(shè)計(jì)具有延長GLP-1在體內(nèi)的半衰期的特點(diǎn)?，F(xiàn)有實(shí)驗(yàn)資料顯示，TG103可實(shí)現(xiàn)每周一次或每兩周一次的皮下給藥，從而很大程度上改善患者的依從性。

而且，為了加速這些GLP-1R激動(dòng)劑的開發(fā)，國內(nèi)外藥企達(dá)成了數(shù)項(xiàng)合作。例如2018年12月，石藥集團(tuán)百克(山東)生物制藥有限公司與天境生物科技(上海)有限公司訂立協(xié)議，獲得TG103在中國(不包括中國香港、中國澳門及中國臺(tái)灣)所有適應(yīng)癥的開發(fā)與商業(yè)化授權(quán)。2019年8月 ，信達(dá)與禮來達(dá)成戰(zhàn)略合作, 共同推進(jìn) OXM3在中國的開發(fā)和商業(yè)化。期待，未來隨著企業(yè)的努力，可以有更好的超重/減肥藥獲批上市。

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