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北京時代方略

最新《自然-代謝》發(fā)文 葡萄籽提取物可延長壽命

如何抑制衰老、延長壽命，是人類一直以來的夢想。近些年來，科學(xué)家不斷揭開衰老的真相，讓我們看到了實現(xiàn)這一目標(biāo)的曙光。

來源： 學(xué)術(shù)經(jīng)緯

 

如何抑制衰老、延長壽命，是人類一直以來的夢想。近些年來，科學(xué)家不斷揭開衰老的真相，讓我們看到了實現(xiàn)這一目標(biāo)的曙光。

自從20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)細(xì)胞衰老這一現(xiàn)象開始，在很長一段時間內(nèi)，人們始終認(rèn)為衰老是一種“抑制受損或突變的細(xì)胞進(jìn)一步增殖”，從而抑制腫瘤的保護(hù)性生理機(jī)制。但最近十幾年，衰老細(xì)胞十分隱秘卻影響深遠(yuǎn)的“黑暗一面”逐漸被揭開。

多個團(tuán)隊相繼發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞會分泌大量促炎性外泌分子，影響鄰近細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致局部或系統(tǒng)性慢性炎癥。而清除衰老細(xì)胞，則能減緩甚至預(yù)防某些疾病、改善健康狀況并抑制衰老。因此，如何清除衰老細(xì)胞，就成了抗衰老研究的嶄新前沿方向。

本周，在一項發(fā)表于《自然-代謝》的研究中，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所孫宇研究員團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)野生葡萄籽提取物中的原花青素C1（PCC1）能夠選擇性誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡，提升老年小鼠的健康狀況和平均壽命。這一機(jī)制能否應(yīng)用于人體，還需進(jìn)一步的研究來闡明。

在這項研究中，研究人員首先篩選了一組以天然來源產(chǎn)物為主的有機(jī)藥庫，發(fā)現(xiàn)葡萄籽提取物具備選擇性靶向衰老細(xì)胞的潛力。

在此前的小鼠研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了兩類具有不同機(jī)制的抗衰老藥物——抑制衰老相關(guān)分泌表型，從而改變衰老細(xì)胞特性的senomorphics，以及通過消除衰老細(xì)胞而起效的senolytics。初步數(shù)據(jù)顯示，葡萄籽提取物兼具兩者的效果。而進(jìn)一步的質(zhì)譜分析顯示，植物化學(xué)成分PCC1是葡萄籽提取物發(fā)揮senolytic作用的主要物質(zhì)。

因此，孫宇團(tuán)隊利用小鼠模型，對PCC1治療疾病、抑制衰老的有效性與安全性進(jìn)行了檢驗。在荷瘤小鼠中， PCC1與化療藥物聯(lián)用，可清除病灶組織中因化療產(chǎn)生的大量衰老細(xì)胞，并進(jìn)一步促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡、縮小腫瘤體積，最終提高總體治療效果。而在輻照損傷后的小鼠中，PCC1給藥減少了衰老細(xì)胞的數(shù)量，緩解了DNA 損傷導(dǎo)致的早衰、毛發(fā)灰白粗糙、四肢肌無力、步速下降等一系列病理表型。

 

 

▲研究測試了PCC1對于清除小鼠腫瘤的效果（圖片來源：參考資料[1]）

更加令人欣喜的，是對自然衰老的老年小鼠的實驗。研究團(tuán)隊對91只年齡在24~27個月（相當(dāng)于人類的75~90歲）之間的老年小鼠進(jìn)行了兩周一次的PCC1注射，發(fā)現(xiàn)PCC1同樣能有效清除多系統(tǒng)、多器官中隨年齡增長而逐漸出現(xiàn)的衰老細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體的各方面生理功能，并顯著延長老年小鼠的壽命——它們的剩余壽命延長了60%，或者說，總壽命提高了9%。此外，十分重要的一點是，實驗也未引起明顯的系統(tǒng)性毒副作用。

 

 

▲不同濃度的PCC1對于清除衰老細(xì)胞的效果（圖片來源：參考資料[1]）

在開展小鼠實驗的同時，這項研究還揭示了PCC1發(fā)揮抗衰老、促進(jìn)機(jī)體延壽作用的生物學(xué)機(jī)制。在較低濃度時，PCC1會抑制衰老相關(guān)分泌表型的形成；而在高濃度時，PCC1會導(dǎo)致多種促凋亡因子明顯上調(diào)，從而選擇性殺死衰老細(xì)胞。

進(jìn)一步的研究揭示了PCC1促進(jìn)促凋亡因子分泌的機(jī)理。在衰老細(xì)胞已經(jīng)出現(xiàn)的氧化應(yīng)激的基礎(chǔ)上，PCC1可進(jìn)一步提高衰老細(xì)胞胞漿內(nèi)積累的活性氧的含量，誘導(dǎo)衰老細(xì)胞線粒體膜電位連續(xù)下降，最終引起細(xì)胞凋亡。其中，能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的p53因子是PCC1發(fā)揮作用的關(guān)鍵因素：通常，衰老細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中的p53會集中轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中；但在PCC1處理后的衰老細(xì)胞中，p53大量轉(zhuǎn)移至線粒體內(nèi)，通過線粒體機(jī)制促使細(xì)胞進(jìn)入凋亡程序。

至此，這項研究展示了葡萄籽提取物作為植物初級提取物的抗衰老功效，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其核心組分PCC1能選擇性誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡。研究中涉及的一系列小鼠實驗也驗證了PCC1在抗衰老方面的有效性、安全性和持久性。值得一提的是，相比于此前報道的senolytics化合物，PCC1兼具抑制衰老相關(guān)分泌表型和選擇性清除衰老細(xì)胞的雙重功效。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Xu, Q., Fu, Q., Li, Z. et al. The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice. Nat Metab (2021). https://doi.org/10.1038/s42255-021-00491-8

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