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北京時代方略

研究揭示人類下丘腦發(fā)育的時空動態(tài)特征

下丘腦由形態(tài)及功能各異的多種神經(jīng)細(xì)胞亞型聚集而成，具有高度異質(zhì)性，對機(jī)體的生理活動、穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)具有重要作用。成體下丘腦的神經(jīng)元種類呈現(xiàn)出多樣性及功能特異性，即使在特定的核團(tuán)內(nèi)，不同的神經(jīng)元類型表現(xiàn)出獨(dú)有的基因表達(dá)模式和空間分布特征，這與其功能密切相關(guān)。

來源： 學(xué)術(shù)經(jīng)緯　

 

下丘腦由形態(tài)及功能各異的多種神經(jīng)細(xì)胞亞型聚集而成，具有高度異質(zhì)性，對機(jī)體的生理活動、穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)具有重要作用。成體下丘腦的神經(jīng)元種類呈現(xiàn)出多樣性及功能特異性，即使在特定的核團(tuán)內(nèi)，不同的神經(jīng)元類型表現(xiàn)出獨(dú)有的基因表達(dá)模式和空間分布特征，這與其功能密切相關(guān)。

在一項(xiàng)2020年發(fā)表于《自然·通訊》的研究中，北京師范大學(xué)吳倩課題組、中科院生物物理研究所王曉群課題組合作，發(fā)現(xiàn)了在哺乳動物下丘腦存在一類全新的神經(jīng)干細(xì)胞——hmRG細(xì)胞，這群細(xì)胞與皮層中的外側(cè)放射性膠質(zhì)細(xì)胞（oRG細(xì)胞，大腦皮層神經(jīng)元發(fā)生的前體細(xì)胞）類似，在下丘腦發(fā)育中有著重要的作用。但對于人下丘腦核團(tuán)類結(jié)構(gòu)的空間架構(gòu)，以及細(xì)胞多樣性產(chǎn)生的細(xì)胞及分子機(jī)制，人們?nèi)圆皇呛芮宄?/p>

2021年12月7日，吳倩課題組、王曉群課題組攜手首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院張軍課題組，在一項(xiàng)發(fā)表于Cell Stem Cell雜志的研究中系統(tǒng)深入揭示了人類下丘腦在胚胎發(fā)育的早期和中期單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的時空動態(tài)變化、細(xì)胞類型特點(diǎn)和不同細(xì)胞譜系發(fā)育軌跡的時空特征，為深入了解其空間和功能復(fù)雜性奠定了重要基礎(chǔ)。

基于前期的工作積累，研究人員利用單細(xì)胞測序技術(shù)更加系統(tǒng)地刻畫了人下丘腦發(fā)育的細(xì)胞和分子空間動態(tài)景觀，并鑒定了細(xì)胞亞群和基因表達(dá)特征。通過細(xì)胞聚類和發(fā)育軌跡分析，研究闡明下丘腦神經(jīng)干細(xì)胞類型的多樣性，主要體現(xiàn)在分子表達(dá)、空間分布、成熟狀態(tài)和分化潛能等方面的差異。

 

 

▲研究系統(tǒng)刻畫了人類下丘腦發(fā)育的細(xì)胞譜系和基因調(diào)控特征（圖片來源：參考資料[1]）

在該研究中，研究團(tuán)隊(duì)揭示了維持細(xì)胞命運(yùn)層級性分化重要調(diào)控因子，構(gòu)建了不同神經(jīng)干細(xì)胞亞型向不同終端細(xì)胞（包括多種神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞）分化過程中的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，表明不同細(xì)胞類型的命運(yùn)特征決定發(fā)生于發(fā)育早期，并受到一系列不同的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的組合調(diào)控。

 

 

▲不同神經(jīng)干細(xì)胞亞型的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員進(jìn)一步的研究揭示了人類下丘腦神經(jīng)干細(xì)胞在神經(jīng)元發(fā)生和神經(jīng)膠質(zhì)生成中的時序特征，揭示了具有不同分子特征和空間定位的神經(jīng)元亞型的出現(xiàn)，在空間分布上遵循由前側(cè)到后側(cè)（anterior-posterior）、由外側(cè)到內(nèi)側(cè)（outside-inside）的發(fā)育模式。隨著發(fā)育進(jìn)行，神經(jīng)干細(xì)胞逐漸完成從神經(jīng)元發(fā)生到膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生的轉(zhuǎn)換，分化成少突膠質(zhì)細(xì)胞群體和星形膠質(zhì)細(xì)胞，并顯示出與神經(jīng)元空間發(fā)育的不同步性。

此外，該團(tuán)隊(duì)鑒定了人類下丘腦不同類型的少突膠質(zhì)細(xì)胞亞類和分子表達(dá)特點(diǎn)，表征少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系分化具有早、晚兩個發(fā)育軌跡，不同發(fā)育階段的少突膠質(zhì)細(xì)胞具有較高異質(zhì)性。通過細(xì)胞間互作和差異表達(dá)基因富集分析，表明早期形成的少突膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元細(xì)胞之間可能通過WNT、HIPPO和INTEGRIN等信號通路參與神經(jīng)元發(fā)育的調(diào)節(jié)。

 

 

▲下丘腦神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞亞型發(fā)育的時序特征（圖片來源：參考資料[1]）

最后，通過跨物種比較分析，研究人員發(fā)現(xiàn)與小鼠相比，人類下丘腦膠質(zhì)生成發(fā)生在妊娠的早期階段，并顯示出獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄譜表達(dá)特征。這些差異主要聚焦于人類的早期少突膠質(zhì)細(xì)胞。

這項(xiàng)研究提供了在胚胎發(fā)育早期和中期，人類下丘腦發(fā)育的細(xì)胞圖譜和基因表達(dá)特征，為深入了解其空間和功能復(fù)雜性、發(fā)育異常引起的疾病機(jī)理奠定了重要基礎(chǔ)。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Xin Zhou et al., Deciphering the spatial-temporal transcriptional landscape of human hypothalamus development, Cell Stem Cell(2021). https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(21)00457-4

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