2020年4月26日，NMPA官網(wǎng)發(fā)布了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局會(huì)同國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)組織修訂的新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，并預(yù)計(jì)2020年7月1日起施行。新版共2.4萬(wàn)字的GCP內(nèi)容對(duì)比03版約9千字的內(nèi)容，產(chǎn)生了哪些值得注意的變化呢？本文就新版GCP的結(jié)構(gòu)調(diào)整和內(nèi)容進(jìn)行了剖析，歡迎討論。

 

影響一：藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范化落實(shí)“有法可依”

 

01 強(qiáng)調(diào)受試者權(quán)益至上

 

新版GCP第三章確定了倫理委員會(huì)的職責(zé)與權(quán)力，第十二條明確指出“倫理委員會(huì)的職責(zé)是保護(hù)受試者的權(quán)益和安全，應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注弱勢(shì)受試者”，同時(shí)確認(rèn)了倫理委員會(huì)有權(quán)暫?；蚪K止未按照相關(guān)要求實(shí)施的，或者受試者出現(xiàn)非預(yù)期嚴(yán)重?fù)p害的臨床試驗(yàn)的權(quán)力。

 

倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)審查的九類文件中，明確指出了包括招募受試者的方式和信息、提供給受試者的其他書面資料以及包含受試者補(bǔ)償信息的文件等，同樣強(qiáng)調(diào)了應(yīng)該把受試者的權(quán)益擺在首位。

 

反應(yīng)在實(shí)際操作中，可能會(huì)直接表現(xiàn)在倫理上會(huì)審查對(duì)試驗(yàn)方案安全性和受試者權(quán)益相關(guān)文件的審查力度的加大，研究者對(duì)患者的知情同意過(guò)程更加細(xì)致。申辦方徹底落實(shí)免費(fèi)為受試者提供臨床試驗(yàn)藥品及支付任何與臨床試驗(yàn)相關(guān)的檢測(cè)費(fèi)用。

 

03版GCP的對(duì)應(yīng)的第三章被命名為“受試者的權(quán)益保障”，其內(nèi)容同樣也是對(duì)倫理委員會(huì)這一重要角色組成、職責(zé)和權(quán)力的闡述，與新版GCP第三章描述對(duì)象完全一致。

 

結(jié)合新版GCP出現(xiàn)的多處出于保護(hù)受試者權(quán)益的文本性修改，筆者認(rèn)為此次章節(jié)名稱的改動(dòng)可能體現(xiàn)了新GCP希望強(qiáng)調(diào)對(duì)受試者的權(quán)益保護(hù)是體現(xiàn)在整個(gè)臨床試驗(yàn)的過(guò)程中的，倫理委員會(huì)在其中扮演了最為重要的一個(gè)角色但絕不是唯一的角色，申辦者與研究者同樣必須具有明確的保護(hù)受試者權(quán)益的意識(shí)。

 

當(dāng)然新GCP如此設(shè)定章節(jié)名也可能只是單純借鑒了ICH-GCP E6(R2)的第三章節(jié)IRB/IEC的設(shè)定，并無(wú)太多深意。

另外值得注意的是，新版GCP明確指出倫理審查的全部記錄包括倫理審查的書面記錄、委員信息、遞交的文件、會(huì)議記錄和相關(guān)往來(lái)記錄等，所有記錄應(yīng)當(dāng)至少保存至臨床試驗(yàn)結(jié)束后5年，這一點(diǎn)延續(xù)了03版中對(duì)各項(xiàng)會(huì)議及決議書面記錄保存時(shí)長(zhǎng)的規(guī)定，長(zhǎng)于ICH-GCP E6(R2)要求的3年。

 

02 加強(qiáng)采集標(biāo)本的管理規(guī)范化

 

新版GCP第三十七條明確指出“禁止實(shí)施與倫理委員會(huì)同意的試驗(yàn)方案無(wú)關(guān)的生物樣本檢測(cè)（如基因等）。臨床試驗(yàn)結(jié)束后，剩余標(biāo)本的繼續(xù)保存或者將來(lái)可能被使用等情況，應(yīng)當(dāng)由受試者簽署知情同意書，并說(shuō)明保存的時(shí)間和數(shù)據(jù)的保密性問題，以及在何種情況下數(shù)據(jù)和樣本可以和其他研究者共享等”。這一點(diǎn)的提出可能與前兩年報(bào)道的多家企業(yè)與機(jī)構(gòu)卷入人類遺傳資源泄露一事不無(wú)聯(lián)系，臨床試驗(yàn)中發(fā)生的違規(guī)采集標(biāo)本和傳遞標(biāo)本事件已經(jīng)造成了一定的社會(huì)影響，成為了一個(gè)亟待規(guī)范化的問題。

 

時(shí)間線上往前追溯，國(guó)務(wù)院辦公廳早在1998年就轉(zhuǎn)發(fā)施行了《人類遺傳資源管理暫行辦法》，在此文件基礎(chǔ)上誕生的《中華人民共和國(guó)人類遺傳資源管理?xiàng)l例》也已于2019年7月1日開始施行，近年來(lái)國(guó)家對(duì)有效保護(hù)和合理利用我國(guó)人類遺傳資源無(wú)疑是越來(lái)越重視的。

 

體現(xiàn)在臨床試驗(yàn)領(lǐng)域，對(duì)于有外資背景的申辦方或CRO等參與的臨床試驗(yàn)，獲取遺傳辦審查合格的批件是項(xiàng)目通過(guò)倫理審查的重要前提。此條規(guī)范出臺(tái)后，可以預(yù)見的是遺傳辦對(duì)于外資參與的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)將會(huì)更加謹(jǐn)慎，項(xiàng)目啟動(dòng)后實(shí)際操作過(guò)程中對(duì)采集標(biāo)本對(duì)象的知情同意過(guò)程也將更為規(guī)范。

 

03 目錄的精簡(jiǎn)——向國(guó)際靠攏

 

與03年的目錄結(jié)構(gòu)相比，新版GCP目錄章節(jié)由十三章減少為了九章。在保留了總則以及研究者和申辦者等臨床試驗(yàn)過(guò)程中重要角色相關(guān)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，對(duì)其余多項(xiàng)章節(jié)進(jìn)行了刪改整合。

 

2017年中國(guó)加入ICH提交的是“有條件加入ICH的申請(qǐng)”，這意味著中國(guó)各項(xiàng)法規(guī)是在一個(gè)緩沖時(shí)間中逐漸達(dá)到ICH的所有要求的長(zhǎng)期過(guò)程，新版GCP的目錄結(jié)構(gòu)與ICH-GCP E6(R2)設(shè)置十分近似可能也是標(biāo)準(zhǔn)在慢慢貼近的一種體現(xiàn)。

 

另外一個(gè)值得關(guān)注的點(diǎn)是術(shù)語(yǔ)章節(jié)位置的大幅提前。在03版GCP中，術(shù)語(yǔ)部分內(nèi)容出現(xiàn)在第十三章附則中，共計(jì)19條用于解釋規(guī)范的用語(yǔ)含義說(shuō)明。而在新版GCP中，術(shù)語(yǔ)及其定義部分內(nèi)容被提前到了第二章，刪去了諸如“知情同意書”、“協(xié)調(diào)研究者”以及“監(jiān)查員”等詞，同時(shí)新增了“獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)”、“弱勢(shì)受試者”以及“直接查閱”等詞語(yǔ)，部分術(shù)語(yǔ)的定義存在比較明顯的直接從ICH-GCP E6(R2)術(shù)語(yǔ)表翻譯而來(lái)的痕跡。

 

這種術(shù)語(yǔ)章節(jié)前置的排版能夠直接幫助讀者在完全理解規(guī)范涉及用詞的基礎(chǔ)上，更好地理解后續(xù)數(shù)量繁多的各類條文。

 

 

影響二：更考驗(yàn)受試者招募實(shí)力，提倡“與時(shí)俱進(jìn)”的數(shù)字化系統(tǒng)部署

 

04 更看重研究者入組足夠數(shù)量受試者的能力

 

新版GCP第十七條包括有“研究者在臨床試驗(yàn)約定的期限內(nèi)有按照試驗(yàn)方案入組足夠數(shù)量受試者的能力”，看到這可能不少CRA和CRC都頗有感觸，想起了自己負(fù)責(zé)的中心被分配到了巨量的入組指標(biāo)，但是可能礙于方案入組條件比較苛刻，中心就診患者少或是研究者出診實(shí)在太忙等原因，中心入組人數(shù)遲遲不能達(dá)到被分配的數(shù)量，自己更是為了入組目標(biāo)每天焦頭爛額。

 

第十七條的寫入意味著不少中心在關(guān)閉臨床試驗(yàn)階段時(shí)實(shí)際入組人數(shù)與方案預(yù)計(jì)人數(shù)差額較大的問題已經(jīng)引起了重視，這對(duì)于保障臨床試驗(yàn)的順利進(jìn)行無(wú)疑是件好事，解決這個(gè)問題需要對(duì)研究者按照方案入組受試者的能力進(jìn)行評(píng)估。

 

那么這條規(guī)范真的能夠助力解決中心入組慢入組難的問題嗎？目前看來(lái)這種對(duì)入組能力的考察沒有比較直觀量化的辦法，或許大多數(shù)研究者按照方案入組受試者的能力仍舊只有在整個(gè)試驗(yàn)正式啟動(dòng)后，經(jīng)申辦方統(tǒng)計(jì)分析各中心每月入組數(shù)才能有比較直觀的體現(xiàn)。

 

05 強(qiáng)調(diào)電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)使用保證數(shù)據(jù)質(zhì)量

 

新版GCP第三十六條對(duì)于申辦方使用的電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的可驗(yàn)證性，完整操作流程培訓(xùn)，修改權(quán)限的授予以及數(shù)據(jù)安全等問題提出了規(guī)范性說(shuō)明，明確指出數(shù)據(jù)修改過(guò)程應(yīng)當(dāng)有完整記錄，強(qiáng)調(diào)了數(shù)據(jù)記錄的完整性和安全性。

 

原文中對(duì)于臨床試驗(yàn)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)由紙質(zhì)載體發(fā)展到系統(tǒng)集中管理一過(guò)程使用了“計(jì)算機(jī)化”這個(gè)詞語(yǔ)來(lái)進(jìn)行描述，在高質(zhì)量要求的臨床試驗(yàn)中采用數(shù)字化系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)管理已經(jīng)成為了一個(gè)必然的發(fā)展趨勢(shì)。

 

這一部分相較03版屬于完全新增內(nèi)容，但更多是因?yàn)殡娮訑?shù)據(jù)管理系統(tǒng)在我國(guó)臨床試驗(yàn)起步階段的使用并不多見。近年來(lái)開展的臨床試驗(yàn)中對(duì)于EDC系統(tǒng)的使用已經(jīng)極為廣泛，許多申辦方和CRO公司對(duì)于自家所使用的EDC系統(tǒng)早已撰寫了完備的SOP，數(shù)據(jù)錄入與修改過(guò)程在項(xiàng)目初始便已對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行了嚴(yán)格的培訓(xùn)。

 

電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)部分內(nèi)容的新增對(duì)于經(jīng)驗(yàn)豐富的數(shù)據(jù)錄入者而言，并不是需要重新學(xué)習(xí)的陌生規(guī)范，操作者更多的注意力應(yīng)該被放在對(duì)SOP的嚴(yán)格執(zhí)行層面上以保證數(shù)據(jù)的高質(zhì)量。

總而言之，電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)部分內(nèi)容的新增更像是新GCP順應(yīng)當(dāng)今數(shù)字化技術(shù)發(fā)展潮流所添加的一種 “與時(shí)俱進(jìn)”性質(zhì)的規(guī)范性成文。

 

 

最后

 

從結(jié)構(gòu)和內(nèi)容上的改動(dòng)綜合來(lái)看，新版GCP結(jié)合近年來(lái)臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的實(shí)際問題，對(duì)于03版定義不夠明確的點(diǎn)進(jìn)行了強(qiáng)調(diào)性說(shuō)明，對(duì)于無(wú)相關(guān)內(nèi)容的部分進(jìn)行了成文規(guī)范，要求臨床試驗(yàn)的參與各方保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性、可追溯性和安全性，切實(shí)提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

 

文 | 陳翔天

 

來(lái)源 | 火石數(shù)智